乙型肝炎病毒——何日擺脫縈繞國人的夢魘

長久以來，乙型肝炎病毒（HBV）一直如纏繞在國人身邊陰魂不散的夢魘，無數人家因乙肝及其併發症負債纍纍、家破人亡；無數年輕人因為身帶乙肝病毒而被就職單位拒之門外；無數父母因為孩子感染乙肝而內疚不已，在心中暗自流淚。事實上，乙型肝炎病毒破壞的家庭恐怕已經難以用億萬來計數了。截至2005年[1]，估計全世界有3.5億慢性乙型肝炎病毒攜帶者，有大約20億人正在或曾經遭受乙肝病毒的感染。而在中國，截至2009年[2]，估計全國至少有7.2%的人攜帶乙肝病毒，有34.1%的人現在或曾經感染過乙肝病毒。結合中國巨大的人口基數，全國可能有近1億人攜帶乙肝病毒，而有4億多人曾經或現在感染過。

這些觸目驚心的數字除了令人肝顫以外，也引人思索。眾所周知，乙肝病毒的傳播途徑雖然與艾滋病頗為類似，但不同的是，目前已經有效果非常好的疫苗可以預防乙肝，而艾滋病卻仍缺乏有效的疫苗來防治。事實上，中國早在1992年就已經將乙肝疫苗納入計劃免疫了，那麼多年過去了，為什麼中國的乙肝發病率還是高的離譜呢？

要解答這個問題，首先讓我們來複習一下什麼是乙型肝炎病毒吧。

乙肝病毒是一種DNA病毒，病毒的表面覆蓋一層蛋白和脂質外殼，由於這層殼裡的蛋白能刺激人體產生抗體，所以也被稱為「乙肝表面抗原（HBsAg）」，剝去這層錶殼，還有一層內殼，上面的蛋白叫「乙肝核心抗原（HBcAg）」，再剝去這層內殼，就是作為病毒核心的DNA了。上述這兩種「乙肝抗原」，再加上乙肝病毒在肝細胞里大量複製時釋放的e抗原（HBeAg），是人們賴以發現乙肝病毒蛛絲馬跡的重要線索。雖然乙肝病毒直徑只有42納米，用尋常的光學顯微鏡根本無法發現，但是通過檢測三種抗原就能使它們無所遁形。

這三種抗原還各有特點。HBsAg由於位於病毒的最表層，因此如果病毒藏在人體內，這種抗原也最易於被偵測到，它成為檢測病毒存在與否的最敏感的指標。而HBeAg是乙肝病毒在人體內大量複製時的產物，因此它也成為人體內病毒量大、傳染性強的一個象徵。而HBcAg作為病毒內殼的主要成分，常常處於外殼的保護下，用目前的技術手段很難被檢測到，用來檢測病毒存在的敏感度遠遠不如HBsAg，所以不作為通常醫生用來使病毒現形的法寶。

找尋乙肝病毒的蛛絲馬跡，既然用得上三大抗原，那必定會有相應的三大抗體。在人體內，抗原與抗體之間就好像鑰匙和鎖的關係一樣，一種抗原往往只能對應一種抗體，科學家們對它們的命名倒也簡單，Ag是抗原的意思，那麼HBsAg對應的抗體就叫抗-HBs，相應的，HBeAg對應抗-HBe、HBcAg對應抗-HBc。抗體在人體中除了具有針對性的清除抗原、對抗入侵者的作用之外，也能成為幫助醫生找到病毒的重要法寶。

在遭受感染時，人體產生針對性的抗體，而當感染清除以後，人體為了記住病原體的樣子，會把相應的抗體保存下來。因此，抗原是病毒正存在於人體內的證據，而抗體則代表病毒曾在人體內留下的痕迹。其中抗-HBc有著尤為重要的意義，因為HBcAg雖然隱藏的很好，但是人體對它的記憶力卻最強大，即使在病毒被人體清除很久以後，仍然能找到抗-HBc的蹤跡。換言之，抗-HBc是代表患者曾經感染過乙肝病毒最為強大的證據。

因此，我們就有了HBsAg、抗-HBs，HBeAg、抗-HBe，還有孤零零的抗-HBc，作為醫生手中強力的武器。雖然很難直接觀察到這些小傢伙，但是這些強有力的間接觀察手段卻可以讓乙肝病毒無所遁形。這一套武器的統稱，就是人們俗稱的「兩對半」。

「大三陽」和「小三陽」

作為一個病人，拿到「兩對半」的化驗報告，最關心的問題就是「我有沒有大三陽或者小三陽？[3]」所謂「大三陽」指的是HBsAg、HBeAg、抗-HBc陽性；「小三陽」指的是HBsAg、抗-HBe、抗-HBc陽性而HBeAg則陰性。看過上述對「兩對半」介紹的讀者，相比很容易就能自己判斷出「大三陽」和「小三陽」各自代表什麼意義了吧？

表1.乙肝病毒抗原抗體檢測

「大三陽」和「小三陽」的共同點是HBsAg、抗-HBc陽性，代表體內存在病毒，而且人體對病毒有反應。兩者的不同點在於，「大三陽」的HBeAg是陽性的，代表病毒正在人體內大量複製，傳染性非常強。而「小三陽」的HBeAg陰性，說明病毒的複製並不活躍，因此其傳染力也非常弱。

經此探討，「大三陽」和「小三陽」最最重要的區別也就呼之欲出了：「大三陽」患者是現症乙肝病毒感染者，具有很高的傳染性，非常容易將病毒傳染給他人；「小三陽」患者體內雖然也有病毒，但是病毒的量比較少，而且還處於休眠中，感染力弱。也就是說，「大三陽」患者必須注意隔離，防止將自己身上的病毒傳染給別人，而「小三陽」患者雖然也有傳染性，但是傳染性微弱，基本上可以過正常人的生活，甚至可以嘗試生育。

除了「大三陽」和「小三陽」，「兩對半」也可以有其他的陰性陽性組合，例如所有抗原陰性、所有抗體陽性代表近期有病毒感染，目前正處於恢復期；僅有抗-HBs陽性代表以前感染過乙肝病毒，或者正處於疾病的窗口期；僅有HBsAg陽性代表病毒的無癥狀攜帶者等等。諸位讀者要想知道自己的「兩對半」結果的特定陽性組合的意義，可以諮詢你的家庭醫生，或者是就近的傳染科或消化科醫生。

疫苗的誕生——人類的階段性勝利

乙肝病毒感染人以後，會潛入肝臟細胞的細胞核，在那裡有它們需要的DNA轉錄酶，在酶的幫助下，病毒的DNA得以轉錄、翻譯、合成蛋白質，並且在病毒合成的蛋白質的幫助下完成病毒DNA的複製。在這個過程中，肝臟細胞表面會表達病毒的蛋白質，即病毒抗原。人體內的免疫細胞可以識別這些抗體，繼而發揮殺傷效應，殺滅被感染的肝細胞。因此在病毒感染時，肝細胞實際上是被人體的免疫系統自己殺死的，而不是直接被病毒所殺害。這導致了一個結果——如果病毒侵入人體時複製的過多、過快，或者是受感染者的免疫功能太強，那麼肝細胞就會死的很快，引起急性肝炎，甚至急性爆發性肝炎，危及生命。不過好消息是，在免疫系統狂風暴雨般的轟炸下，如果病人能夠挺過急性肝炎期，那他體內的病毒很有可能會被完全清除掉，只有極少數會轉為慢性。

但是對於大多數免疫力不那麼強的人，尤其是一出生即因為母嬰傳播感染的嬰兒而言，乙肝病毒對人體的損害不會來的那麼劇烈，而是呈一個緩慢的、漸進的過程。只有在很少的情況下，病毒可以在長期的割據戰中被完全清除掉。新生兒感染者中，約有95%會發展為慢性乙肝、或乙肝病毒攜帶者。在這種情況下，病毒的DNA會插入到宿主的DNA里，成為肝細胞的一部分，並且緩慢、持續，但是少量的生產新的病毒。此時，因為病毒已經成為宿主細胞的一部分，再想把病毒清除乾淨就是幾乎不可能的事情了。現有的抗病毒的治療手段僅僅能使這些人體內的病毒量控制到現有手段難以檢測出的地步，卻很難完全將病毒清除，達到「治癒」的水準。

相對事後亡羊補牢，事前預防感染是最有效的控制乙肝病毒傳播的手段。乙肝病毒的主要傳播途徑和HIV非常類似，即血液、母-嬰和性傳播，但是針對乙肝病毒，除了可以採用針對HIV的預防手段以外，人們還有一個強有力的武器——乙肝疫苗。

人類研發乙肝疫苗的速度很快，從1963年Blumberg第一次在澳大利亞土著身上發現乙型肝炎，到1981年，僅僅不到20年間，就職於著名的疫苗公司默克（Merck）的科學家Maurice Hilleman就已經研發出從乙肝病毒攜帶者體液中提取的HBsAg接種健康人的預防接種方法[4]，通過HBsAg刺激人體產生抗-HBs來抵抗病毒的入侵。不過這種方法雖然被證明有效，甚至通過了FDA的審批，但在商業上卻不太成功：一來從病人體液中提取的抗原難保不混雜著有活性的病毒，引起感染的風險；二來收集病人的體液不僅工本巨大，而且聽起來怪噁心的，很少有人願意嘗試。

5年之後，默克公司的競爭對手，挪威巨浪（Chiron）公司解決了這個問題。該公司的研究中心主任，Pablo DT Valenzuela想到了一個絕妙的方法：既然疫苗的成分是HBsAg，那麼我們不要從人體中提取這種物質，我們自己造！既然是自己生產，就要設計合適的流水線、製造車間來生產疫苗。說到製造車間，也許各位讀者腦海中立即浮現出紡織廠內機器轟鳴的繁忙景象。轟鳴的機器用來繅絲或許不錯，但是要製造生物分子，需要的車間也是由生物構成的。

Pablo想到的生產車間就是毫不起眼的酵母菌。酵母菌是一種單細胞的真菌，具有繁殖快、容易培養的特點。Pablo將乙肝病毒用於製造HBsAg的DNA插入到酵母菌的DNA里，如此一來，酵母在繁殖的同時，也會大量生產HBsAg。如此一來，不僅安全問題解決了（酵母菌廣泛存在於食品中，即使吃下去也不要緊），而且量產問題也解決了，只要轉一次基因，酵母就能不停增殖，以非常廉價的方式大量生產需要的疫苗。這項技術於1986年投入使用，造福了全世界範圍內數以億萬計的人，成為人類與乙型肝炎病毒鬥爭歷史上的一次里程碑式的勝利。

疫苗在中國

疫苗的出現，也大大造福了中國人。一般來說[1]，在乙肝發病率高於8%的高發病率地區，母嬰傳播是病毒傳播的主要方式；而在發病率小於2%的低發病率地區，性傳播是主要的傳播方式。單用乙肝疫苗對於預防HBsAg陽性的母親所生的寶寶感染病毒的有效率可以達到75%[5]，而乙肝疫苗與抗乙肝病毒免疫球蛋白聯用的防護有效率可以高達95%.

在乙肝疫苗剛開始納入計劃免疫的1992年[6]，中國30個省1-59歲人群的乙肝病毒攜帶率高達9.75%，而1-4歲人群的攜帶率與整體攜帶率無明顯差別；14年後[2]，中國人的乙肝病毒攜帶率降到了7.2%，而且小於5歲人群的攜帶率則降到了僅1.0%. 可以想見，目前看似仍較高的乙肝病毒攜帶率，是因為既往感染病毒的人終生攜帶病毒所導致的，病毒攜帶率的下降趨勢實際上是被延遲了。而目前在嬰幼兒人群中可喜的趨勢則表明，保持目前的大好形勢，在今後受疫苗保護的人群比例日益增加的情況下，中國人的乙肝病毒攜帶率將會呈一個持續下降的趨勢。

不過，現在還不是高興的時候。雖然疫苗的推廣給人類增添了信心，拯救了無數的家庭。但是人類與乙肝病毒的鬥爭還遠沒有結束。雖然大部分人對乙肝疫苗有很好的反應，但是仍有一部分人接種後始終不會產生抗體，即始終無法產生有效的對病毒的抵抗力。此外，乙肝病毒的基因突變使其外殼上的蛋白質結構發生改變，使其有能力逃避抗-HBs的攻擊，從而入侵人體。這些問題科學家都是目前在預防乙肝病毒上亟需解決的問題，但這並不影響目前的疫苗的接種。乙肝疫苗已經為人類的健康作出巨大貢獻，而堅持推廣疫苗則會持續地為我們的後代造福。籠罩在幾代中國人頭上的乙肝夢魘，也許在不久的將來，就會被徹底驅散，使我們迎來一個守得雲開見月明的美好未來。