劉平：中醫藥逆轉肝纖維化

06-26

劉平

　　1953年8月出生，江蘇連雲港人。醫學博士、教授、博士研究生導師、上海市名中醫。上海中醫藥大學副校長、上海市中醫藥研究院副院長。國家傑出青年科學基金獲得者、國家科技部重點基礎研究發展計劃(973計劃)首席科學家、國家教育部重點學科中醫內科學學科負責人、上海市高校中醫內科學E-研究院首席研究員、國務院特殊津貼專家。兼任中國中西醫結合肝病專業委員會名譽主任委員、中國中西醫結合學會常務理事、上海市中西醫結合學會副會長等職。

　　在西方醫學至今無抗肝纖維化藥物的今天，上海中醫藥大學肝病研究所創始人、上海中醫藥大學副校長劉平和他的團隊實現了臨床運用中醫藥有效抗肝纖維化的突破，他們發明的抗肝纖維化中藥已獲准赴美國臨床試驗。

　　據不完全統計，我國有肝纖維化病變的患者約7000餘萬，而且這些患者可能進一步發展為肝硬化。在醫患中間流傳著這樣一句話：「誰能預防和治療肝纖維化，誰就能治癒大多數慢性肝病。」

　　面對「肝纖維化」這一國際醫學難題，上海中醫藥大學肝病研究所創始人、上海中醫藥大學副校長劉平早在20多年前就發現和證實中醫藥可以有效逆轉肝纖維化，並進一步闡明其作用機制。

　　在西方醫學至今無抗肝纖維化藥物的今天，劉平和他的團隊實現了臨床運用中醫藥有效抗肝纖維化的突破，他們發明的抗肝纖維化中藥已獲准赴美國臨床試驗。

　　肝纖維化正虛血淤

　　身兼上海中醫藥大學副校長，上海市中醫藥研究院副院長等職務的劉平每天的安排都滿滿當當的，記者約了兩個星期，他終於擠出一小時。早晨8點鐘，出現在曙光醫院東院肝病研究所辦公室的劉平，神采奕奕，出口成章，受訪過程像是一次講課。

　　上世紀80年代，肝纖維化被認為是不可逆轉的。從攻讀博士學位起，劉平就對肝纖維化能否逆轉這一國際難題提出挑戰，成為我國最早從事肝纖維化研究領域的學者之一。

　　「肝纖維化是一種病理變化，是所有慢性肝病發展到肝硬化的一個漫長的過程。」劉平說，肝纖維化是指肝臟對肝炎病毒、脂肪肝等多種慢性損傷的病理反應，存在於大多數慢性肝炎患者中。

　　肝臟遭到各種病原侵襲時，引起肝臟損害與炎症反應，肝組織免疫系統同時被激活，進行組織修復。肝纖維化是指這種組織修復過程過度及失控時，肝組織內細胞外基質過度增生與異常沉積所致肝臟結構和肝功能異常改變的一種病理過程。輕者稱為肝纖維化，重者使肝小葉結構改建，形成假小葉及結節，成為肝硬化。所以肝纖維化是一種病理過程，而不是一個獨立的疾病。

　　「肝纖維化的提出也就30餘年的歷史，早期認為，肝臟中的瘢痕一旦形成，是不可逆轉的。而現在認為，通過有效治療，瘢痕可以消退。」劉平說，西醫一般採取靶向治療，針對某些單靶點、單環節進行治療，而肝纖維化是多因素疾病，單靶點治療往往會對正常組織結構造成影響。15年前，德國研究的一種治療肝纖維化的藥物就因臨床上的藥物副反應而終止，這種藥物對膠原生成有抑制作用，但會影響正常組織的膠原代謝，造成嚴重的副作用。

　　與西醫不同，中醫對於肝纖維化是通過適度調節達到治療作用。中醫認為，肝纖維化可表現為多種癥狀，而關鍵病機是氣虛、血淤。肝纖維化出現的結締組織增生只是果，而正氣虛損、免疫功能低下才是因，因此治療時應扶正補虛，可進一步提高臨床療效。

　　早在1992年，劉平從日本歸國後，圍繞中醫藥抗肝纖維化研究，帶領團隊著手開展了兩項工作：一是開展中藥復方抗慢性乙型肝炎肝纖維化的研究，當年就獲得國家八五科技攻關的立項；二是根據在日本工作期間對中藥丹參中抗纖維化有效成分的發現，進行進一步深入的研究，也獲得了國家自然科學基金的資助。

　　他領銜的「扶正化淤法抗慢乙肝肝纖維化研究」項目的系列研究，運用國際前沿技術和創新技術，從基礎到臨床進行了系統研究，理論和技術達到國際先進水平，也為中醫轉化醫學研究創建了範式。1994年，剛逾不惑的他就當選了中華醫學會肝病分會副主任委員，並於2000年起擔任中國中西醫結合學會肝病專業委員會主任委員，從而奠定了他及其所帶領的團隊在中西醫結合肝病領域的領先地位。

　　在多年的研究中，他提出了「肝纖維化和早期肝硬化可以逆轉」、「正虛血淤」是肝纖維化的中醫病機基礎的理論，基於此認識和多年的臨床及實驗研究結果，他和同道一起帶領團隊成功開發了抗肝纖維化的國家中藥新葯「扶正化瘀膠囊」，經臨床試驗證實該葯可有效改善慢性乙型肝炎後肝纖維化，肝組織纖維化分期的逆轉率達52%，對肝功能改善的總有效率為74.1%。

　　「蝌蚪的尾巴斷掉後能再生，就是因為膠原酶的活性，上世紀80年代，研究發現人體也同樣存在膠原酶活性。而我們的研究發現，中醫治療可提高膠原酶的活性，肝組織血液循環改善，細胞功能改善，從而使得疤痕減少，肝纖維化逆轉。」劉平解釋說。

　　中醫藥治療採取病證結合，抓住疾病的主要病機，結合辨證論治，既可改善病理變化，使肝纖維得到逆轉，又能解決患者的主觀感受，疲勞、食慾差等癥狀得到顯著改善。

　　在西方醫學至今無抗肝纖維化藥物的今天，劉平及其團隊實現了臨床運用中醫藥有效抗肝纖維化的突破，相關研究獲得國家科技進步二等獎。該葯從2002年上市起，即廣泛應用於臨床，僅2010年的銷售額就已突破1億元。2011年獲上海科技成果轉化促進會頒發「上海市產學研優秀項目一等獎」。目前，「扶正化瘀片」已獲准在美國進行抗丙型肝炎肝纖維化的新葯臨床試驗。

　　不只是「扶正化瘀片」，他領銜並跨學科與中科院藥物所合作研究的「丹參酚酸B鹽抗肝纖維化研究」項目，先後被列為國家自然科學基金、國家「九五」和「十五」科技攻關、國家863項目，其成果已獲前期成果轉讓收益200萬元，現已完成Ⅱ期臨床試驗。

　　補益虛損治肝硬化

　　肝硬化是我國常見疾病和主要死亡的疾病之一，其治療尤其肝組織學的緩解仍是一世界性醫學難題。但對早期肝硬化來說，如果能堅持抗病毒與抗纖維相結合的治療原則，是有可能使肝硬化得到逆轉的。

　　引起肝硬化的原因很多，地區不同主要病因也不同。歐美以酒精性肝硬化為主，在我國則以慢性乙型病毒性肝炎導致的肝硬化多見，其次為血吸蟲病肝硬化，酒精性肝硬化亦有逐年增加趨勢。病毒性肝炎肝硬化主要是乙肝、丙肝病毒所致，在我國尤以乙肝為主，另外自身免疫性肝病肝纖維化發病率近年來也有增加的趨勢。

　　近年來，劉平著眼於中醫理論的科學闡釋，結合系統生物學的發展，開展「肝硬化中醫治療基本方劑的方證病態蛋白質組生物信息模式的探索性研究」，該項目於2004年獲得了「國家自然科學基金重大計劃」重點項目的立項資助，其部分成果獲得了2007年度中華醫學獎和上海市科技進步二等獎。

　　2006年，作為項目首席科學家，劉平又領導開展了由全國9所科研院校共9個課題組組成的國家973計劃「中醫病因病機理論繼承與創新」項目的研究。通過這項研究，他提出並建立了肝炎後肝硬化「虛損生積」的中醫病機新理論。

　　中醫認為，肝硬化及其的脾腫大屬於「積症」，而積症以往多認為以血淤為主，基於長期的逆轉肝纖維化、防治肝硬化的臨床實踐與科學研究，劉平基於中醫學強調「治病求本」的理論，提出了「血淤為積之標，虛損為積之本」的肝硬化「虛損生積」中醫病機理論的新認識，並應用現代技術手段，結合多種補益方葯抑制肝硬化作用機制及物質基礎研究，系統論證病機的科學性。

　　劉平通過系統分析古代文獻中有關「虛損」與瘧積的病機聯繫，明確「虛損生積」的理論內涵。即：多種因素導致機體形質損傷，肝脾腎精氣虧虛不復，淤血日結漸積成為瘧積病症的一種標本因果關係。

　　他採用多中心、隨機、雙盲臨床對照試驗，肝硬化患者用藥（48周）前後2次肝活檢的臨床觀察，證實益氣補益虛損的黃芪湯可促進早期肝硬化的組織病理學改善，抑制肝組織炎症壞死，提高肝硬化肝實質細胞功能，開闢了補益虛損抑制肝細胞壞死治療肝硬化新途徑。

　　這一發現也解答了「補益虛損方葯能否減輕肝硬化的肝組織損傷、促進早期肝硬化逆轉」和「補益虛損、促進精氣來複，逆轉早期肝硬化的作用機制」這兩個關鍵問題，從而獲得了有效治療早期肝硬化的新方法並明確其主要效應物質基礎。

　　在此基礎上，以益氣養陰、活血化淤為基本治法的病證結合的中醫治療肝硬化規範得以建立。可以說，在運用中醫藥治療肝硬化方面取得了重要突破，並促成國家中醫藥管理局「慢性肝病虛損重點研究室」的建立。

　　目前，基於「虛損生積」新病機的「益氣化淤為基本治法治療肝硬化」已編入《中醫內科常見病診療指南——西醫疾病部分》（中華中醫藥學會發布）。

　　劉平提出的肝硬化治療方案，在眾多中醫院推廣應用，美國、加拿大、日本、韓國、東南亞等國家及中國港台地區眾多患者都慕名前來就醫。

　　同時，中醫藥治療肝纖維化、肝硬化的研究成果也得到了國際同行的注意。肝病研究所已與英國劍橋大學等歐盟學術機構聯合申報並獲得中歐中醫藥框架協議（FP-7），開展中醫藥抗纖維化和肝硬化的學術交流與合作研究，先後接待國際大型製藥集團如輝瑞、諾華、賽諾非-安萬特等進行中醫藥抗肝纖維化的學術交流，商討合作研究。

　　劉平帶領的研究團隊完成的「肝炎後肝硬化」虛損生積「中醫病機理論的建立與應用」又獲得2011年上海市科技進步一等獎。

　　從軍人到科學家

　　從一個軍人到國家973項目首席科學家，劉平的成就令人艷羨，他的付出卻不為人知。

　　1977年，年僅24歲、參軍多年的劉平步入了南京中醫學院，從此開始了他「懸壺濟世」的中醫生涯。

　　1980年，他經歷百里挑一的競爭，進入上海中醫學院師從著名老中醫劉樹農教授攻讀碩士學位，1983年又師從另一位名老中醫、時任上海中醫學院院長的王玉潤教授攻讀博士學位。在校期間，他就率先在國內建立了膠原酶的檢測方法，使抗肝纖維化的研究在全國處於領先水平，成為我國中醫學界第一批博士學位獲得者，並以優異成績獲學院畢業研究生最高的榮譽獎「李月卿獎」。

　　畢業後的劉平留校從事肝病研究與臨床工作，曾先後兩次作為博士後和訪問學者赴日本工作。在國外期間，他每天工作12小時以上，一年內就在國內外核心專業刊物發表６篇論文。那些廢寢忘食的歲月為他日後的科研工作奠定了基礎。

　　20多年來，作為上海中醫藥大學肝病研究所的學術帶頭人，劉平先後承擔了8項國家級重大科研項目，申報了12項專利，實現了1300多萬元科技成果轉讓。在他的帶領下，上海中醫藥大學中醫肝病學科在不到20年的時間裡，從2間房的晚期血吸蟲病研究室發展到目前擁有20餘名臨床和研究人員、價值逾2000萬元的先進儀器設備的肝病研究所、肝硬化科科所合一的研究團體，在我國肝病領域享有盛譽。

　　科研之外，劉平對中醫傳承的問題也特別揪心，「中醫傳承的問題與缺乏中國傳統文化教育有關，過去的中醫教育從六七歲就開始學習經典著作，而現在的學生高中以前全部接收現代教育，缺乏傳統文化熏陶，沒有中國傳統的思維方式，很難接受中醫的理論，出現西醫化的傾向，往往到五十歲才能悟出來。」

　　作為上海中醫藥大學的副校長，劉平認為，中醫的傳承不僅是大學的任務，而應從娃娃抓起，從培養傳統思維方式的角度來解決問題。他呼籲，加強中國傳統哲學的教育，比如《易經》、《黃帝內經》等經典著作內容。

　　就在採訪劉平的前幾天，北京市中醫藥管理局發布消息稱，計劃全面啟動「中醫文化進校園」工作。中醫文化進校園已經得到了更廣泛的認同。扶正化瘀膠囊配方：人工冬蟲夏草、丹參、桃仁、絞股藍、五味子、松花粉。　　功效：扶正補虛，活血化淤，用蟲草補腎益精、丹參、桃仁活血化淤、絞股藍清熱解毒、五味子養陰、松花粉健脾，可有效改善慢性乙型肝炎後肝纖維化。如何預防肝硬化？身體周刊：乙肝——肝硬化——肝癌，被人們稱為乙肝三部曲，這話是否正確？

　　劉平：一般來說，慢性乙肝患者中有約5%會發展成為肝硬化，而肝硬化中有10%左右會發展為肝癌。根據流行病學調查資料，乙肝三部曲是有一定科學依據的，但並不是絕對的。也就是說，並不是所有的乙肝患者都要經歷乙肝三部曲。所以，患了乙肝，也不必過度恐慌，絕大多數乙肝患者如果防控合理，是可以穩定的，發展成肝硬化、肝癌的畢竟是少數。

　　自1992年干擾素被批准用於治療乙型肝炎以後，特別是1998年核甘類抗病毒藥拉米夫定被批准用於治療乙型肝炎以來，不斷有新的干擾素或核苷類抗病毒藥物問世，包括長效干擾素、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋等，從而使乙型肝炎的治療獲得里程碑式的進步。實踐表明，在現有抗病毒藥物治療下，多數慢性乙型肝炎患者的HBV複製、阻斷肝臟炎症病變進展可以得到抑制，維持肝功能的長期穩定，減少或阻止肝纖維化或肝硬化的發生與發展。

　　但是，對乙肝引起的肝纖維化、肝硬化進行抗病毒治療並不代表就能高枕無憂了。需要注意，肝纖維化是人體修復損傷肝組織的過度反應，是許多慢性肝病的共同的病理改變。大量纖維組織沉積在肝臟，可以破壞肝臟的正常結構，形成肝硬化；纖維組織增生還可阻礙血液微循環，使肝細胞缺乏營養而加重損傷，導致肝衰竭及門靜脈壓力增高，導致食管靜脈曲張，出現腹水和嘔血、黑便等一系列肝功能失代償的臨床表現。而肝臟纖維增生機制一旦啟動，僅抑制病毒複製，只是部分減少了後續的纖維增生，並不能解決已經存在的肝硬化和改善肝臟微循環，因此，僅進行積極抗病毒治療是不夠的，一定要堅持抗纖維化治療。

　　身體周刊：患者一旦被診斷為肝硬化，治療要注意什麼？

　　劉平：肝硬化關鍵是早期診斷、明確病情、標本兼治、綜合處理。一般依據臨床表現、血液生化學檢測、B超等影像學檢查及肝穿刺病理檢查，基本可以判斷疾病的輕重程度及發展階段，而且通過長期的定期隨訪，也可早期發現肝癌以儘早治療。

　　對於我國常見的乙肝肝硬化的早期，若有抗病毒指征，在進行病因治療——抗病毒的同時，應當結合運用中醫藥的抗肝纖維化及適當的保肝抗炎治療；對於肝硬化失代償期，即通常所說的中晚期肝硬化，在核苷類似物抗病毒的基礎上，要注意防治併發症，保肝抗炎、抗肝纖維化也必不可少。在治療過程中，堅持合適的中醫藥（包括中成藥）治療以抗肝纖維化、改善肝功能以及全身狀態、提高生活質量。

　　此外，病情相對穩定的患者，必須定期、長期進行隨訪。慢性乙肝病毒感染者無論有無臨床癥狀都應定期檢查，特別是年齡在45歲以上，有肝硬化或肝癌家族史的病人更應重視。

　　如果肝功能持續正常，可每隔半年到1年檢查一次，檢查項目包括肝功能和B超、甲胎蛋白等；如果肝功能不正常，在治療的同時應至少每月檢查一次肝功能，3個月檢查一次B超和甲胎蛋白；必要時進行CT或磁共振檢查，甲胎蛋白顯著增高時要警惕肝癌的可能。

　　身體周刊：慢性肝病患者如何預防肝硬化？

　　劉平：主要有五個方面：

　　1.調飲食：嚴格禁酒，飲食以「新鮮易消化」為原則；嚴密注意飲食衛生，忌食生冷及刺激性強的食物；不可過飽，忌暴飲暴食；適量攝入蛋白，如瘦肉、魚類、禽蛋蛋白（少吃或不吃蛋黃）；肝硬化失代償期患者應少食多餐，不可一次性攝入過多的蛋白；適當補充維生素及鋅元素；有食道、胃底靜脈曲張者，不宜食用粗糙、油炸、堅硬的食物，以免引起上消化道出血；有腹水的患者，適當控制鹽的攝入，少吃含鐵較多的食品。

　　2.暢情志：「憂怒傷肝」，採取積極的生活態度，重視疾病但不恐懼、憂慮。如果思慮過多，會進一步導致機體免疫功能異常，增加肝癌的風險。

　　3.防外邪：慢性肝炎、肝硬化患者免疫機能下降，易感冒，要預防外感及早期用藥（常用感冒類中成藥如銀翹片、雙黃連口服液、感冒沖劑等）。病毒性感冒可誘發機體免疫反應而致病情反覆或加重；感冒、發熱及後續的細菌感染是加重慢性肝炎、肝硬化病情發展的重要因素。

　　4.免過勞：肝病患者易疲勞，勞累（包括腦力和體力）是加重慢性肝病，尤其是促進肝硬化發展的重要因素之一。保持良好的生活規律，量力而行，避免勉為其難。

　　5.遵醫囑：遵照專科醫師提供的治療方案堅持治療，不可自行其是，不可根據廣告自行購買藥物或保健品；不可輕信單方、偏方，不少藥物的不當使用可導致肝損傷；注意定期檢查，及時發現病情的變化。練肌肉助睡眠

　　59歲的劉平身兼多職，每天都忙碌在大學管理崗位和科研一線，記者採訪還沒結束，他的研究生已經在等著他為畢業論文開題。接下去的幾天，他又將作為組織者和發言人出現在國際肝炎會議、中美循證醫學轉化會議兩項學術活動的現場。精力充沛的他似乎總能從容應付繁重的工作。

　　年輕時，劉平是運動健將，這為他打下了堅實的健康基礎。直到現在，他仍然堅持每月一兩次進健身房鍛煉的習慣，「在健身房做肌肉運動能預防肌肉萎縮，對緩解工作緊張、改善睡眠、精神狀態大有益處。」劉平健身的另一個目的是改善睡眠，這些年在繁重的工作壓力下，劉平也患上了失眠，他認為健身時可以儘可能放鬆，是一種自我調整的減壓方式，「健身房很少能看到我這麼大年紀的，其他的會員每次看到我都感到很驚訝。」

　　隨著年紀增大，運動量減少，他的養生重點逐漸轉移到飲食調控上。活到96歲的上海國醫大師裘沛然有一句話「保持三分飢」，這也是劉平的養生秘訣。「我每天就吃六七分飽，尤其是主食、甜食吃得少，飲食結構以副食為主。主食，也就是碳水化合物會在體內轉化為脂肪，而蛋白類的肉類其實吃多點沒關係，所以我中午一般都是先吃菜，然後再吃一兩米飯。」他還有個習慣——多喝水，尤其是早晨要喝兩三暖瓶水，這樣能促進新陳代謝。

　　劉平也很注重葯補，平時吃人蔘來補氣、抗疲勞，「人蔘也分很多種，白參較溫性，吃了容易口乾上火，西洋參比較平，沒有副作用，當然也不能過度。」他還常吃玉屏風散，由黃芪、防風、白朮三味葯組成，能預防感冒。