【能量傳遞】甲狀腺癌診治指南

簡介　　甲狀腺癌 (thyroid carcinoma)是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，是來源於甲狀腺上皮細胞的惡性腫瘤。約佔全身惡性腫瘤的1.3%～1.5%，且近年有增長趨勢。除髓樣癌 外，絕大部分甲狀腺癌起源於濾泡上皮細胞，按病理類型可分為乳頭狀癌(60%)、濾泡狀腺癌(20%)、未分化癌(15%)、髓樣癌 (7%)。其中乳頭狀癌較早出現頸淋巴結轉移，但預後較好;濾泡狀腺癌腫瘤生長較快，屬中度惡性，易經血運轉移;未分化癌預後很差，平均存活時間3～6個 月。　　臨床上甲狀腺癌與甲狀腺腺瘤或結節性甲狀腺腫有時不易鑒別，處理亦感到困難，故需加以重視。此外，還可有淋巴系統惡性腫瘤或轉移癌，也有少見的甲狀腺原發性鱗狀細胞癌、甲狀腺肉瘤及惡性畸胎瘤等。甲狀腺癌中以乳頭狀癌在臨床上較為多見。

　　流行病學　　甲狀腺癌在國內外均為散發性。　　1.發病率　　甲狀腺結節的發病率因受到被調查人群的影響而存在一定的差異，但通常認為，甲狀腺良性結節是常見疾病。目前，我 國沒有甲狀腺結節發病率的確切統計資料，美國的資料表明，4%～7%的成年人在體檢時可發現甲狀腺結節，而通過超聲波檢查甲狀腺，或屍檢發現的甲狀腺結節 更多，可高達30%～50%。但甲狀腺結節中惡性結節的發生率僅為1%～5%，在甲狀腺外科手術中可占甲狀腺腫瘤的14%左右。也有報告甲狀腺癌約佔全身 惡性腫瘤的1.3%，女性佔73%，男性佔27%，並與外源性射線有關。　　(1)地域分布：甲狀腺癌的年發病率因地域、腫瘤登記系統的 不同而有較大的差異，一般而言，男性甲狀腺癌的年發病率為1.2/10萬～2.6/10 萬，女性為2.0/10萬～3.8/10萬。冰島和夏威夷是高甲狀腺癌發病率的地區，幾乎是北歐和北美，如美國和加拿大的兩倍。我國甲狀腺癌的發病率較 低，據天津市1993～1997年腫瘤發病登記資料，甲狀腺癌的年發病率為0.35/10萬，佔全部惡性腫瘤的0.78%。在醫院收治的病例中，甲狀腺癌 所佔的比例因醫院的類別有所不同，廣西腫瘤醫院15年收治各種惡性腫瘤18064例，甲狀腺癌佔1.70%，為第13位。　　上海醫科大學 腫瘤醫院 1957～1990年收治甲狀腺癌1732例，為該院頭頸外科收治患者的首位。天津市腫瘤醫院1954～1984年收治甲狀腺癌1261例，占該院同期收 治惡性腫瘤的4.42%。廣州中山大學附屬第一醫院在近10年也治療400餘例甲狀腺癌。內分泌系統的惡性腫瘤的發病率不高，甲狀腺癌占內分泌系統癌症的 大部分，發病率最高，死亡人數最多。1995年美國有新發甲狀腺癌13900例，占內分泌系統腫瘤的90%。　　(2)年齡分布：國內報 告甲狀腺癌102例，其中乳頭狀癌79例，濾泡癌16例，髓樣癌2例，未分化癌2例,鱗狀上皮癌3例，男性與女性發病比例為 1∶2.6，14～70歲均可發病，平均發病年齡為37歲。甲狀腺癌的年齡分布與甲狀腺癌的不同類型有關，發生在兒童的甲狀腺癌極少見，有報告僅占甲狀腺 癌的2%，但甲狀腺癌的發生率隨年齡的增加而上升。通常甲狀腺癌的患者女性較男性多，約為2∶1～3∶1。屍檢發現的甲狀腺癌遠遠多於臨床的發現率，如美 國為6%，日本高於20%，而且其中不少是在顯微鏡下發現的微小甲狀腺癌。有研究表明，在屍檢時發現甲狀腺癌的患者生前並沒有發現甲狀腺的明顯異常，甲狀 腺癌對患者的生命過程也未發揮作用，可能不是患者的致死因素，並不能提示臨床上的意義，這些微小癌灶甚至可能沒有明顯的生物學意義。

　　2.死亡率　　一般乳頭狀癌惡性度較低，病程長，可生存15～20年。未分化癌惡性度較高，發展快，轉移迅速，病程短，預後不良。濾泡癌界於乳頭狀癌與未分化癌之 間。根據天津市腫瘤研究所對天津市1993～1997年居民的甲狀腺癌死亡登記資料，平均每年男性因甲狀腺癌的死亡率為0.06/10萬，女性為 0.093/10萬，總的死亡率為0.076/10萬。美國每年的甲狀腺癌死亡率為0.6/10萬，大約每年因甲狀腺癌死亡1050人。甲狀腺癌的發病率 與死亡率之間的較大差異表明，甲狀腺癌的病情進展相對緩慢，生存時間較長，絕大多數的甲狀腺癌患者預後較好，但仍有少數甲狀腺癌患者因腫瘤局部侵犯，或腫 瘤遠處轉移而最終死於甲狀腺癌。　　(1)年齡因素：影響甲狀腺癌死亡的因素較多，但年齡是最重要的 因素之一，在分化性甲狀腺癌更是如此，年齡越大的患者死亡率越高。在美國癌症聯合會 (American Joint Committee on Cancer，AJCC)對甲狀腺癌的分期中，年齡是一個重要的指標。為評價和判斷預後，在美國和歐洲通過綜合分析臨床和病理特點而建立了多個預後評價體 系，較著名的有EORTC預後指數(European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC prognostic index)，AGES評價體系(age，tumor grade，extent，size)，MACIS評價體系(metastasis，age，completeness of resection，invasion，size)，AMES評價體系(age，metastasis，extent，size)等，綜合分析病人的年 齡、性別，腫瘤的組織學分級，腫瘤的大小、腫瘤侵犯甲狀腺包膜與血管的程度，淋巴結轉移或遠處轉移的情況等等進行判斷。但年齡始終作為一個獨立的預後指 標。　　(2)病理類型：另一個影響甲狀腺癌死亡的重要因素是病理類型，部分甲狀腺癌患者的臨床經過幾乎與良性腫瘤相似，而部分患者的甲狀腺癌迅速發展而致 命。分化良好的乳頭狀癌和濾泡狀癌的死亡率很低，術後10年的生存率，乳頭狀癌為88%，濾泡狀癌為71%。致死性最大的是未分化癌。　　病因　　隨著分子生物學的進展，對甲狀腺癌的病因和致病因素的認識逐漸增加，但甲狀腺癌的發生原因至今仍未明了。儘管甲狀腺癌發生與甲狀 腺的放射性接觸的相關性受到肯定，但大多數甲狀腺癌患者從未有放射性接觸史，對飲食、性激素、環境影響、遺傳易感性等因素的研究結果也沒有發現明顯的相關 性。本節重點討論甲狀腺癌的分子生物學研究以外的病因和致病因素。　　1.碘與甲狀腺癌　　缺碘作用下可引起大鼠發生腫瘤，地方性甲狀腺腫大流行區的甲狀腺腫瘤發病率較高。碘是人體必需的微量元素，一般認為，碘缺乏是地方性甲狀腺腫、結節 性甲狀腺腫的發病原因，碘缺乏導致甲狀腺激素合成減少，促甲狀腺激素(TSH)水平增高，刺激甲狀腺濾泡增生肥大，發生甲狀腺腫大。也可能碘缺乏引起甲狀 腺激素不足，出現甲狀腺激素、催乳素、性激素等不平衡和紊亂，使甲狀腺癌發病率增加。但碘缺乏是否為甲狀腺癌的發病原因，目前意見尚不一致。雖然甲狀腺癌 發病率在地方性甲狀腺腫流行區較非缺碘地區為高，但多為濾泡狀甲狀腺癌，不是甲狀腺癌最多見的病理類型—乳頭狀甲狀腺癌，而在非地方性甲狀腺腫流行區，甲 狀腺乳頭狀癌佔分化良好甲狀腺癌的85%。有資料指出，碘鹽預防前後甲狀腺癌的發病率無明顯變化。也有資料指出，實施有效的碘鹽預防後甲狀腺乳頭狀癌的發 病比例增高。在甲狀腺癌的高發地區冰島、挪威和夏威夷，含碘很高的食物攝取較多，高碘飲食可能增加甲狀腺乳頭狀癌的發生率。

　　2.放射線與甲狀腺癌　　在分化良好的甲狀腺癌的危險因素中，甲狀腺的放射性接觸是唯一確定的因素。日本長崎與廣島在原子彈爆炸後，當地居民甲狀腺癌發病率增高。對受切爾諾 貝利核事故影響的地區進行的流行病學調查，也證實放射性物質是甲狀腺癌發病的危險因素。某些患者兒童時期接受過放射性治療，其甲狀腺癌發生率有所增高。X 線比131I更具有致癌作用，放射性物質可引起甲狀腺細胞基因突變，並致相當量的細胞死亡，分泌甲狀腺激素減少，興奮TSH分泌增多，可促進細胞增殖而致 癌變。甲狀腺的放射性接觸有外源性和內源性兩種，外源性接觸可來自周圍環境和醫源性，核攻擊、核武器實驗和核動力事故影響周圍環境，而為醫療目的而攝入的 放射性碘在甲狀腺的濃集為醫源性。內源性放射性接觸主要來自醫源性放射性碘，或核武器爆炸、核工廠的放射性物質泄漏。但是分化良好的甲狀腺癌的病例中，放 射線所致者僅佔少部分，不足10%。飲食，特別是碘攝入量、類固醇激素的影響，其他的職業因素也有潛在的影響。　　美國芝加哥大學的研究 資料發現，兒童因各種疾病，如胸腺腫大、痤瘡、扁桃體炎、頸部淋巴結炎等，接受放射性照射後甲狀腺癌的發病率升高。接受放射性 照射的3000餘例患兒中1/3出現甲狀腺結節，318例發生甲狀腺癌。20世紀60年代後不再用放療來治療嬰幼兒的良性疾病，兒童的癌發生率顯著下降。 資料顯示,甲狀腺癌發病危險的增加與受照射時的年齡呈負相關關係，照射劑量在20Gy內時，甲狀腺癌發病危險度與照射劑量呈直線相關。照射後的潛伏期至少 3～5年，照射40年後的甲狀腺癌發病危險度仍無明顯下降。1986年4月23日切爾諾貝利核爆炸向大氣層內釋放了大約5億居里放射性活性物質，使150 萬人暴露。爆炸事件後3年，兒童甲狀腺癌患者開始增加，5～10年中明顯增加，絕大多數的病兒在核爆炸時的年齡不足5歲，也反映了甲狀腺癌的發病與受照射 時年齡的關係。但因惡性疾病接受放療的成年患者發生甲狀腺癌的危險度不高，從另一個側面表明受照射時年齡的重要性。為診斷或治療甲狀腺疾病而應用放射性同 位素，甲狀腺也受到放射性照射，診斷性131I甲狀腺掃描最為常見，一次常規的甲狀腺核素掃描檢查相當於甲狀腺接受外照射0.50Gy。對甲狀腺功能亢進 (Graves病)進行131I治療，可使甲狀腺接受外照射60～100Gy。當淋巴瘤患者接受相似的大劑量放療時，患甲狀腺癌的危險度明顯增加，但標準 劑量131I治療時甲狀腺癌的標準化發病率僅1.32。大劑量131I治療後甲狀腺癌發病率不增加，是因為絕大部分的甲狀腺實質已經受到破壞，這也正是治 療的目的。放射性損傷對甲狀腺有雙重影響，一方面通過誘導細胞分化或核酸複製的異常而有癌變傾向，另一方面，放射性損傷甲狀腺濾泡導致甲狀腺激素分泌減 少，因而引起TSH的刺激作用增強。動物實驗表明，甲狀腺腫瘤的發生與TSH的長期慢性刺激密切相關，伴有細胞核的放射性損傷時就更為明顯。放射相關的甲 狀腺癌多數是乳頭狀甲狀腺癌，與非放射相關的甲狀腺乳頭狀癌相似，診斷時約1/3的病例已有淋巴結受累，自然病程和預後也與同年齡、同性別的非放射相關的 甲狀腺癌群體無明顯差異。　　3.促甲狀腺激素慢性刺激與甲狀腺癌　　甲狀腺濾泡高度 分化，有聚碘和合成甲狀腺球蛋白的功能。濾泡細胞的功能主要由TSH調節，TSH還通過cAMP介導的信號傳導途徑調節甲狀腺濾泡細 胞的生長。長期、慢性的TSH刺激引起濾泡細胞增生，可能發生甲狀腺癌。用碘缺乏病地區的飲水和糧食飼養大、小鼠的動物實驗發現，血清TSH水平增高，誘 導出結節性甲狀腺腫、甲狀腺癌。也有動物實驗室表明，給予誘變劑和TSH刺激後可誘導出甲狀腺濾泡狀癌，而且臨床研究表明，TSH抑制治療在分化型甲狀腺 癌手術後的治療過程中發揮重要的作用，但TSH刺激是否是甲狀腺癌發生的致病因素仍有待證實。　　4.性激素的作用與甲狀腺癌　　由於在分化良好甲狀腺癌患者中，女性明顯多於男性，因而性激素與甲狀腺癌的關係受到重視，臨床上比較分化良好的甲狀腺癌的腫瘤大小時發現，通常青年 人的腫瘤較成人大，青年人發生甲狀腺癌的頸淋巴結轉移或遠處轉移也比成人早，但預後卻好於成人，也有經產婦、早期絕經、避孕藥、高齡初產增加患甲狀腺癌風 險的報道。10歲以前甲狀腺癌的發生率沒有明顯的性別差異，但10歲後女性的發生率明顯增加。由於女性內源性雌激素分泌的增加在10歲左右開始，有可能雌 激素分泌增加與青年人甲狀腺癌的發生有關。因為激素必須通過受體對組織產生作用，故有人研究甲狀腺癌組織中性激素受體，並發現甲狀腺組織中存在性激素受 體：雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)，而且甲狀腺癌組織中ER、PR的表達明顯高於正常甲狀腺組織、結節性甲狀腺腫。但性激素對甲狀腺癌的影響至 今尚無定論。　　5.生甲狀腺腫物質與甲狀腺癌　　動物實驗證實，長時間服用生甲狀腺 腫物質可誘導出甲狀腺癌。生甲狀腺腫物質既可直接作用於甲狀腺，也可阻礙甲狀腺激素的合成，使TSH分泌增多，刺 激甲狀腺濾泡增生，可能產生甲狀腺的新生物。這些甲狀腺的新生物是典型的乳頭狀腺癌，並伴有甲狀腺的瀰漫性腫大。某些種系的老齡鼠產生自發性甲狀腺癌也有 報道。如2-乙醯氨芴可作用於甲狀腺組織，而引起甲狀腺腫瘤。　　6.其他甲狀腺疾病與甲狀腺癌臨床上有其他甲狀腺病變，如 甲狀腺腺瘤、慢性甲狀腺炎、結節性甲狀腺腫或某些毒 性甲狀腺腫中發現甲狀腺癌的報道，但目前仍不清楚甲狀腺癌是繼發性的或是伴發性疾病，這些甲狀腺病變與甲狀腺癌的關係尚難肯定。此外，不同種類的甲狀腺癌 其病因不盡相同，如乳頭狀癌系來自濾泡細胞性癌，其發病與長期的TSH作用有一定關係，但不是起原始作用，TSH僅對乳頭狀癌的生長有一定影響。乳頭狀癌 多見於碘化物豐富地區，而且與放射線作用肯定有關。

　　(1)結節性甲狀腺腫：結節性甲狀腺腫中發生 甲狀腺癌一向受到重視，是甲狀腺癌發病相關的危險因素，甲狀腺癌在 結節性甲狀腺腫中的發生率可高達4%～17%，但結節性甲狀腺腫與甲狀腺癌的相互關係也一向存在爭議，從良性結節向分化良好癌進展的關係不清。認為甲狀腺 癌與結節性甲狀腺腫之間並無必然聯繫的理由是：①比較結節性甲狀腺腫和甲狀腺癌的細胞組織學變化，結節性甲狀腺腫是甲狀腺濾泡的病變，表現為濾泡的高度擴 張，濾泡壁細胞扁平，擴張的濾泡彙集成大小不等的結節，充滿大量膠體，結節周圍的纖維包膜不完整。但最常見的甲狀腺癌不是濾泡狀甲狀腺癌而是乳頭狀甲狀腺 癌。②比較結節性甲狀腺腫和甲狀腺癌的發病年齡，發現甲狀腺癌的發病年齡明顯低於結節性甲狀腺腫的發病年齡，似乎不支持甲狀腺癌繼發於結節性甲狀腺腫。③ 比較結節性甲狀腺腫和甲狀腺癌的發病率，結節性甲狀腺腫在人群中為4萬/100萬，而甲狀腺癌僅為40/100萬，遠遠低於甲狀腺癌在結節性甲狀腺腫中 4%～17%發生率;甲狀腺癌在結節性甲狀腺腫中的高發生率，與手術治療所選擇的病例有關，有些病例在臨床上甚至已懷疑存在惡性甲狀腺病變，因而並沒有普 遍意義。儘管如此，結節性甲狀腺腫中存在甲狀腺癌依然是不爭的事實。結節性甲狀腺腫的發生與缺碘和促甲狀腺激素(TSH)刺激關係密切，結節性甲狀腺腫是 TSH引起甲狀腺內不同部分的濾泡上皮增生、新的濾泡產生與復舊變化不一致而逐漸形成的。在甲狀腺濾泡上皮增生的過程中，會出現乳頭狀增生和血管再生 (angiogenesis)，乳頭狀增生有可能發生乳頭狀甲狀腺癌。動物實驗也表明，用碘缺乏病地區的飲水和糧食餵養大鼠或小鼠後，血清TSH水平增 高，不僅誘導出結節性甲狀腺腫，而且在結節性甲狀腺腫中發生甲狀腺癌，包括乳頭狀甲狀腺癌和濾泡狀甲狀腺癌，甲狀腺癌的發生率高達15.6%。因而可能缺 碘、TSH長期刺激在甲狀腺癌的啟動、發生和發展過程中有促進作用，是甲狀腺癌發病的危險因素。　　(2)甲狀腺增生：甲狀腺增生與甲狀腺癌的關係尚不明確，有報道發現先天性增生性甲狀腺腫長期得不到適當的治療，最終發生甲狀腺癌。表明TSH的慢性刺激有可能是甲狀腺癌的致癌因素，因而及時發現先天性增生性甲狀腺腫，並予甲狀腺激素替代治療，消除TSH的長期刺激非常重要。　　(3)甲狀腺腺瘤：多數人認為甲狀腺癌的發生與單發性甲狀腺腺瘤、或多　　發性甲狀腺結節中的甲狀腺腺瘤的 關係不太密切。因為甲狀腺腺瘤多是濾泡狀，如果甲狀腺癌繼發於甲狀腺腺瘤，甲狀腺癌的類型應該以濾泡狀癌為主，但實事是甲狀腺乳頭狀癌占絕大多數。雖然甲 狀腺乳頭狀癌中有少數病例來自以前存在的甲狀腺腺瘤，甲狀腺濾泡狀癌的患者常有以前存在腺瘤的歷史，但要證實兩者的關係卻相當困難，即使採用組織學觀察也 難以證實它們之間的關係。　　(4)慢性淋巴細胞性甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)： 近年來，在HT中發現甲 狀腺癌的報告越來越多，發生率4.3%～24%，差異較大，而且由於HT多不需要手術治療，實際的發病情況較難於估計。一方面，HT與甲狀腺癌可以是兩種 無關聯的疾病而同時共存於甲狀腺的腺體中，另一方面，局灶性的HT也可能是機體對甲狀腺癌的免疫反應。HT合併甲狀腺癌的原因不十分清楚，可能HT導致甲 狀腺濾泡細胞破壞，甲狀腺功能減退，甲狀腺激素分泌減少，反饋性引起TSH增高，TSH持續刺激甲狀腺濾泡細胞，甲狀腺濾泡細胞過度增生而癌變;也可能 TSH作為促進因素，在甲狀腺致癌基因過度表達的同時發生癌變;還有人認為HT與甲狀腺癌有著共同的自身免疫異常的背景。　　(5)甲狀腺功能亢進症：由 於甲亢患者的血清TSH呈低水平，既往認為在甲亢患者中不發生甲狀腺癌，或甲狀腺癌 的發病率在甲亢患者和普通人群中(0.6%～1.6%)一致。但近來發現手術治療的甲亢患者中，甲狀腺癌發生率為2.5%～9.6 %，而在甲狀腺癌中，甲亢的發生率可達3.3%～19%。由於發現甲狀腺癌的甲亢患者主要是手術的病例，而手術治療的甲亢患者或是因甲狀腺較大，或是因為 已存在甲狀腺結節，故實際的發病率不清楚。由於甲亢是常見病，且大多數採用藥物治療，因此應重視甲亢合併甲狀腺癌的臨床情況。特別是甲亢伴有甲狀腺單髮結 節時，更應警惕甲狀腺癌的存在。甲狀腺癌可見於各種原因的甲亢，包括Graves病、毒性結節性甲狀腺腫、自主性高功能腺瘤等而由腫瘤本身分泌甲狀腺激素 造成甲亢則少見。有人在甲狀腺癌患者血清中發現長效甲狀腺刺激物(long-acting thyroidstimulator，LATS)，LATS不受甲狀腺激素的反饋抑制而刺激甲狀腺濾泡。甲亢時存在的甲狀腺刺激自身抗體(thyroid stimulating autoantibodies，TSAb)是TSH受體抗體(TSH Receptor Antibodies，TRAb)之一，有可能誘導甲狀腺細胞惡變，發生甲狀腺癌，但尚未得到證實。雖然有人認為甲亢有可能加劇甲狀腺癌的生長和轉移，但 仍存爭議。合併甲狀腺癌的甲亢，無論是Graves病，還是毒性結節性甲狀腺腫，腫瘤病灶多較小或為隱匿性，轉移生率低，預後較好。雖然濾泡狀癌較乳頭狀 癌容易發生轉移，也與非甲亢患者患甲狀腺癌相似。

　　7.家族因素與甲狀腺癌　　甲狀 腺癌較少作為獨立的家族性綜合征，但可作為家族性綜合征或遺傳性疾病的一部分。有報道稱，少數家族有患多灶性分化良好的甲狀腺癌的傾向，甲狀腺 癌與家族性結腸息肉病(如Gardner綜合征)、Cowden病、睾丸癌、膀胱癌等有弱相關性。多發性錯構瘤綜合征(Cowden病)表現為隆起、頂部 扁平的丘疹、疣、掌跖棘狀角化病、多發性血管瘤、脂肪瘤、乳腺癌、甲狀腺乳頭狀癌和子宮癌。Gardner綜合征，包括結腸腺瘤性息肉合併軟組織、硬組織 及皮膚腫瘤或瘤樣病變，以纖維瘤病最為多，合併纖維肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、色素性眼底病、牙齒異常、甲狀腺癌、腦瘤、胰腺癌等，是常染色體顯 性遺傳病，由位於染色體5q21～q22的APC基因突變所致，後者是參與細胞增殖調控的信號蛋白。一些家族性甲狀腺腫患者中，在TSH刺激下，少數人可 發生癌變。甲狀腺癌、髓樣癌、嗜鉻細胞瘤及消化系統瘤等均可有家族發病史。

　　預防　　目前對甲狀腺癌病因及發病機制仍不很清楚，像對其他癌發病一樣，故尚不能很好預防其發病。但應避免或少接觸放射線損傷，正常補碘，改善環境污染，少食致甲狀腺腫大物質。有家族遺傳傾向者在未來應進行基因治療，早期診斷甲狀腺癌，早期徹底治療，以防惡化與轉移，盡量防止病毒感染，及時治療病毒感染性疾病，如亞急性甲狀腺炎等。加強鍛煉，增強體質，提高自身免疫力，防治自身免疫性疾病。

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