肝源性糖尿病的發病機制及診治進展

肝源性糖尿病的發病機制及診治進展

吳夢莎¹，張鑫¹，蔣忠新¹，姚定康²，劉志民³

(1．第二軍醫大學海軍醫學系臨床醫學2012級本科生，上海200433；2．第二軍醫大學長征醫院內科教研室，上海200001；3．第二軍醫大學長征醫院內分泌科，上海200001)

【摘要】肝源性糖尿病是指繼發於慢性肝實質損傷的糖尿病，病人多飲、多食、多尿、體重減輕癥狀不明顯，臨床上以餐後血糖升高和糖耐量降低為主要特點。其相關併發症不但加重肝細胞損傷，還會破壞機體葡萄糖穩態，臨床上發病率較高但診治不夠規範。本文介紹了肝臟疾病對葡萄糖穩態的影響、近年來國內外肝源性糖尿病的診治進展，以及肝源性糖尿病降糖藥物的選擇。

【關鍵詞】肝源性糖尿病；診斷；治療；綜述

【中圖分類號】R917

【文獻標誌碼】A

【文章編號】1671-2838 (2017 )03-0161-06

DOI:10 .5428/pcar20170301

肝臟在人體葡萄糖穩態中起重要作用，它在餐後以糖原的形式儲存葡萄糖，空腹時通過肝糖原分解和糖異生產生葡萄糖。肝臟疾病與葡萄糖代謝紊亂之間關係密切，肝硬化病人中，由肝功能不全和門脈高壓導致的肝源性糖尿病比較常見。有研究表明，肝硬化病人中，80%以上的病人合併糖耐量減退，其中40%～50%的病人可以最終發展為糖尿病^[1，2]。這種繼發於慢性肝實質損傷的糖尿病稱為肝源性糖尿病。並發糖尿病不僅是肝硬化病人生存率降低的一個獨立危險因素，同時也與肝硬化併發症密切相關^[3]。因此，了解肝源性糖尿病的發病機制並積極治療，對肝臟疾病病人的預後至關重要。

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肝臟疾病對葡萄糖穩態的影響

1.1胰島素抵抗肝源性糖尿病主要由胰島B細胞功能障礙及胰島素抵抗引起^[2]。研究發現，高達82.5%的肝硬化病人存在胰島素抵抗^[4]。血糖通過門靜脈運送到肝臟，肝硬化病人肝細胞損傷和門體分流可使胰島素在肝臟降解減少，病人繼發高胰島素血症^[5]。高胰島素導致靶細胞胰島素受體表達減少；同時，肝功能異常使體內一些免疫複合物及糖皮質激素、胰高血糖素、生長激素等胰島素拮抗物質增多，阻礙胰島素與受體的結合；遊離脂肪酸、酮體增多又妨礙葡萄糖的攝取利用，從而引起糖原合成減少、分解加速，進而使血糖升高。這些研究結果表明，肝硬化病人的高胰島素血症可通過胰島B細胞的白適應響應引起胰島素抵抗。

1.2 降低肝臟胰島素清除率體內大多數物質的降解都是在肝臟內通過複雜的酶促反應進行的。由於胰島素主要由肝實質細胞代謝和降解，在肝病病人中，肝細胞損傷使肝臟對胰島素的攝取減少，肝酶活性降低，肝臟滅活功能減弱，進而導致血液中胰島素水平增加^[6]。在肝硬化失代償期病人中，其側枝循環流量與胰島素抵抗成正相關。門靜脈側支循環的建立使胰島素不通過肝臟而直接進入體循環，減少了肝臟對胰島素的首過攝取，導致胰島素水平升高，引起高胰島素血症^[7]。據報道，對門靜脈高壓症病人進行球囊閉塞曲張靜脈栓塞術(balloon-occlu-ded retrograde transvenous obliteration ,B-RTO),阻斷分流路線，可以增加門靜脈血流，從而增加胰島素在肝內的清除，改善胰島素抵抗相關的高胰島素血症^[8]。C肽是胰島B細胞分泌的胰島素原經蛋白水解酶酶切後裂解形成的與胰島素等分子的肽類物質。C肽的測定不受外源性胰島素的干擾，可以準確地反映胰島B細胞的功能和內源性胰島素的生成情況。羅玲等^[9]研究發現，相對正常人，肝源性糖尿病病人在空腹情況下C肽增高不明顯，胰島B細胞功能指數沒有較大變化，且糖刺激後C肽水平與胰島B細胞功能指數結果基本一致。這一系列研究表明，肝源性糖尿病引起的高胰島素血症並不是胰腺高分泌的結果，而是由於肝酶活性降低，肝臟對胰島素滅活減少，同時側枝循環開放，部分胰島素未經肝臟滅活而直接進入體循環，導致肝臟對胰島素清除率降低。另外，高胰島素血症引起胰島素與受體親和力下降，進而導致肝細胞等胰島素滅活細胞的胰島素受體水平下調，也降低了胰島素清除率^[10]。

1.3增加糖基化終末產物雖然高血糖促進糖基化終末產物(advanced glycation end products，AGEs)的生成，但AGEs也可以在糖尿病發病之前誘導胰島素抵抗和胰島B細胞損傷^[11]。除腎臟之外，肝臟也參與了AGEs的清除。在沒有糖尿病的肝病病人中，血漿AGEs水平明顯升高，並且與肝病的嚴重程度正相關。肝移植後，AGEs水平明顯下降。最近，Xia等^[12]研究發現，阻斷AGEs受體可以改善急性肝損傷和肝纖維化大鼠肝臟的外觀，提高大鼠存活率，肝組織學及相關血清生化指標表明，阻斷AGEs受體可減輕肝臟炎症、肝壞死及肝纖維化。根據這些研究結果可以推測，肝細胞損傷導致AGEs清除減少，可能會促進糖尿病進展及併發症的發生及發展。

1.4缺氧晚期肝病病人或多或少會伴有動脈血氧分壓降低，血氧飽和度降低等^[13]。循環系統缺氧與肝臟疾病的嚴重程度有關，而低氧和氧化應激又會介導胰島B細胞功能障礙^[14]。缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor，HIF)是一類轉錄因子，其不但在葡萄糖代謝中發揮關鍵作用，而且還參與糖尿病的發展^[15]。研究證實，血清HIF-1α水平與糖尿病腎病的嚴重程度呈正相關^[16]。在HIF-1α敲除的小鼠中，胰島B細胞功能受損，HIF-1α輕微的增加有利於發揮胰島B細胞的功能和維持正常葡萄糖耐量。然而當嚴重缺氧時，高水平的HIF-1α則損傷胰島B細胞功能^[17]。同時，有研究表明，慢性間歇性低氧條件下大鼠發生胰島素抵抗、葡萄糖耐量降低、胰島B細胞功能下降。缺氧也可通過抑制適應性未摺疊蛋白反應(adaptive unfolded pro-tein response)，從而抑制胰島B細胞功能^[18]。因此，肝病相關的缺氧可能促進肝源性糖尿病的發生。

1.5肝-胰腺軸肝硬化病人存在胰腺充血，胰腺充血又與胰島素的分泌顯著相關^[19]。有研究表明，相對於肝硬化分級為Child-Pugh A的病人，Child-Pugh B以及Child-Pugh C病人的胰島B細胞功能均顯著下降^[2]。同時，肝病病人外周胰島素抵抗和高胰島素血症可導致葡萄糖耐受不良。與糖耐量正常及葡萄糖耐受不良的病人相比，肝源性糖尿病病人胰島B細胞的分泌作用明顯降低^[20]，這些均證實了肝源性糖尿病的進展是由於慢性肝病改變胰島B細胞的胰島素分泌水平所造成。Betatrophin是一種主要由肝細胞分泌的激素，可能作用於胰腺，間接提高葡萄糖耐量，具體機制還不明確。其血漿水平與肝硬化嚴重程度有關，與健康人相比，肝硬化病人血漿betatrophin水平顯著增加^[4]。與糖耐量正常者相比，糖尿病及糖耐量受損的病人血漿betatrophin激素水平顯著增加，且隨糖尿病病史延長，該激素水平也會增加^[21]。雖然在肝硬化病人中，betatrophin激素可以減輕胰島素抵抗，但它也在肝源性糖尿病的進展過程中起到一定推動作用。

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肝源性糖尿病的臨床特點

對於慢性肝病合併糖尿病的病人而言，區別原發的2型糖尿病引起的糖尿病性肝病和肝病引起的肝源性糖尿病是至關重要的。肝硬化合併糖尿病的病人具有更高的失代償風險^[22]。肝源性糖尿病通常起病隱匿，臨床癥狀輕重不一，通常與肝損傷嚴重程度相一致，臨床表現也多以肝病癥狀為主，如乏力、納差、食慾減退、腹脹等，而典型的原發性糖尿病多飲、多食、多尿、體重減輕癥狀並不明顯，空腹血糖升高不明顯而餐後血糖升高明顯，因此在臨床診斷中比較容易漏診^[3]，所以口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)是很有必要的。肝源性糖尿病病人極少發生酮症酸中毒、視網膜病變及心血管事件，在50例肝源性糖尿病病人中，只有16%的病人有糖尿病家族史，8%的病人存在視網膜病變；在5年的隨訪中，沒有因心血管事件死亡的報道，52%病人的死亡原因是肝硬化的嚴重併發症^[23]。這可能是由於肝源性糖尿病病人的糖尿病病程一般短於2型糖尿病，或由於這些病人在早期大多已經因肝硬化的相關併發症去世^[24]。因此，臨床醫師在診治肝硬化時應加強對血糖和尿糖的監測^[25]，綜合考慮空腹血糖、餐後2 h血糖、尿糖及糖化血紅蛋白等指標，以及時診斷肝源性糖尿病。

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肝源性糖尿病的診斷與鑒別診斷

3.1肝源性糖尿病的診斷到目前為止，肝源性糖尿病尚沒有明確的診斷標準。歸納當前研究，其診斷要點可概括如下：(1)糖尿病發生前或者發生的同時有明確的肝病史；(2)病人無既往糖尿病家族史，糖尿病癥狀輕或無，無常見糖尿病併發症；(3)有明確的肝功能損害及肝功能障礙的臨床表現、生化檢查或組織學證據；(4)血糖水平符合國際上通用的WHO糖尿病專家委員會（1999年）提出的糖尿病診斷標準；(5)胰島素釋放試驗顯示，空腹血漿胰島素水平偏高，餐後胰島素反應不良或反應延遲；血清C肽釋放試驗一般正常或下降，C肽與胰島素的比值下降，0、120min胰島素濃度測定是診斷肝源性糖尿病較好的指標；(6)排除原發性糖尿病及垂體、胰腺、腎、甲狀腺疾病等引起的繼發性高血糖症；(7)排除利尿劑、糖皮質激素、降壓藥、避孕藥等藥物引起的糖代謝紊亂。

3.2 肝源性糖尿病與糖尿病性肝病的鑒別診斷糖尿病性肝病是由糖尿病引起的肝組織結構和功能異常而造成的慢性併發症。臨床表現經常與糖尿病本身癥狀混淆，糖尿病性肝病既可以沒有任何臨床癥狀，也可以有肝區不適、乏力、腹脹、隱痛等表現，少數病人有黃疸。與肝源性糖尿病一樣，糖尿病性肝病的診斷也沒有統一的標準，總結國內外文獻，其診斷要點可概括如下：(1)確診為糖尿病；(2)有發生在糖尿病之後的肝功能損傷或/和肝臟腫大的證據；(3)排除各型病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、寄生蟲及其他原因等引起的肝病；(4)血糖水平控制較好時肝功能好轉，腫大的肝臟縮小。

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肝源性糖尿病的治療

目前尚無針對肝源性糖尿病診治的相關指南。由於肝源性糖尿病屬繼發性糖尿病，其治療應以治療肝臟原發疾病為基礎，保護和改善病人的肝功能，糖代謝紊亂往往會隨肝功能的改善而有所緩解。與此同時，兼顧肝源性糖尿病和肝臟原發疾病（及其併發症）的治療，從飲食、運動、降糖藥物的使用等方面進行個體化綜合治療。

4.1 生活方式干預原發性2型糖尿病的一線治療包括低熱量飲食和體育鍛煉等生活方式的改變，適當控制飲食可減輕胰島細胞負荷，體育鍛煉有利於增加外周胰島素敏感性。但是，對於肝源性糖尿病的病人而言，生活方式的干預值得考慮。事實上，多於50%的肝硬化病人存在營養不良^[26]，因此，肝源性糖尿病要注意兼顧肝病及糖尿病兩方面的疾病。首先，要適當放寬飲食控制，禁止低熱量飲食，一般熱量攝人為每kg體重25～30 kcal/d。在合理控制總熱量的前提下，應適當提高糖類攝人量，研究普遍認同碳水化合物應佔總熱量55%～60%。在蛋白質攝人方面，高蛋白飲食對糖尿病和肝病均有利，一般以動物性蛋白質為主，以保證病人有充足的營養基礎促進肝功能的恢復^[27]。當然，對於肝硬化合併肝性腦病病人，應當避免高蛋白攝人；合併食管靜脈曲張的病人，應適當控制高膳食纖維食物的攝人。其次，對於肝源性糖尿病病人而言，適量運動可以降低血糖，改善精神狀態，提高生活質量。但是由於原有肝病的存在，與一般糖尿病病人相比，肝源性糖尿病病人不便於進行體育鍛煉，如肝硬化合併的腹水和水腫限制了體育鍛煉。一般鼓勵病人在餐後30 min左右進行適量的日常活動。

4.2 降糖藥物的選擇與大多數沒有肝病的2型糖尿病病人類似，只有當肝功能嚴重受損時，肝源性糖尿病治療藥物的代謝才會受到明顯影響。另外，部分口服降糖藥物存在肝毒性風險，基礎肝臟疾病可能會增加藥物性肝損傷的嚴重程度。常見的口服降糖葯對肝源性糖尿病的適用性見表1。

4.2.1二甲雙胍 二甲雙胍可以降低胰島素抵抗，作為糖尿病治療一線藥物，它對肝硬化合併肝源性糖尿病病人的治療同樣有效。有研究表明，它會增加乳酸性酸中毒的風險，因此二甲雙胍一直被認為是晚期肝病病人的禁忌^[28]。然而，肝病病人因二甲雙胍發生乳酸性酸中毒的情況卻十分罕見。近期，日本的一項流行病學調查表明，患慢性肝、腎疾病的糖尿病病人使用二甲雙胍不會增加其發生乳酸性酸中毒的風險^[29]。越來越多的研究表明，與其他降糖藥物相比，二甲雙胍可以降低包括肝癌在內的癌症風險和死亡率^[30]。有研究發現，新診斷為肝硬化的糖尿病病人，延續使用二甲雙胍可以提高其生存率^[31]，接受二甲雙胍治療的病人肝性腦病的發生率明顯降低^[32]。這些數據表明，二甲雙胍作為最典型的降糖葯，仍然是肝源性糖尿病病人的首選口服藥，但仍應警惕乳酸性酸中毒的發生。

4.2 .2噻唑烷二酮類藥物 噻唑烷二酮類藥物作為胰島素增敏劑，雖然不直接增加胰島素的分泌，但其可以改善胰島B細胞功能，降低胰島素抵抗，起到持續降低血糖、調控脂肪代謝的作用^[33]。因此，噻唑烷二酮類藥物可能對糖尿病和慢性肝病病人效果較好。曲格列酮因其潛在的肝毒性已經撤出市場，但吡格列酮目前仍然可用。在非酒精性脂肪肝病人中進行的噻唑烷二酮類藥物實用性研究中，4個隨機對照試驗的數據分析顯示，噻唑烷二酮類藥物可以顯著改善肝臟脂肪變性和炎症，但不改善纖維化，需要注意的是肝硬化病人未納入這些試驗^[34]。

4 .2.3促胰島素分泌劑 促胰島素分泌劑包括磺脲類和格列奈類，其作用機制是促進胰島B細胞釋放胰島素，並不改變胰島素敏感性。因此，在以高胰島素血症為表現之一的肝硬化病人中，其不能作為首選藥物。此外，對於肝硬化特別是酒精性肝硬化的病人，其可能損傷胰島B細胞。最重要的是，促胰島素分泌劑會增加低血糖的風險。因此，此類藥物在低血糖高風險的病人中應慎用^[35]。由於該類藥物也會產生肝損害，故一般不主張用於肝源性糖尿病病人。

4.2.4 α-葡萄糖苷酶抑製劑 α-葡萄糖苷酶抑製劑通過延緩糖類物質在腸道內的吸收來降低餐後高血糖風險。實際上，在肝源性糖尿病病人中，經常出現空腹血糖正常而口服葡萄糖耐量試驗異常。在一項100例肝硬化代償期合併肝源性糖尿病病人的隨機雙盲研究中，為期28周的阿卡波糖治療病人耐受性良好，空腹和餐後血糖、糖化血紅蛋白、C肽水平均降低^[36]。但是這項研究並沒有評估治療對發病率和死亡率的影響。α-葡萄糖苷酶抑製劑對代償期和失代償期肝硬化病人同樣安全，可有效控制肝源性糖尿病，同時可增強腸道運動功能，降低血氨水平，因此也有助於防治肝性腦病。應注意其有加重病人腹脹等胃腸道不良反應的可能。

4.2.5 二肽基肽酶4(DPP-4)抑製劑 DPP-4抑製劑屬於腸源性腸促胰島素激素，是一種新型口服降糖藥物，其通過刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，抑制胃排空，降低食慾和食物攝人量起到降糖作用。因此，這類藥物如西格列汀和維格列汀可以很好地控制血糖但不引起低血糖癥狀^[37]。由於這些新型口服藥物通常以原形從腎臟排出而很少在肝臟代謝，因此其代謝過程中對肝損傷較小，由此可以推斷DPP-4抑製劑用於肝源性糖尿病的治療是安全的^[38]。雖然利拉利汀有85%通過腸肝循環途徑排泄，但一項涉及7009例病人的臨床試驗證明，利拉利汀對於合併肝臟疾病的2型糖尿病病人同樣有效，且耐受性良好^[39]。

4 .2.6胰島素及人工胰島素 目前認為，胰島素治療對防治糖尿病各種慢性併發症具有重要作用。胰島素不但有效降低血糖，促進肝糖原合成，其在蛋白質合成和脂質代謝方面都有重要作用，有利於肝細胞修復，從而促進肝功能的恢復。在使用胰島素治療肝源性糖尿病時，因病人胰島素滅活減少，血糖控制水平可稍高於原發性2型糖尿病。也正如此，此類病人使用胰島素時，應以短效胰島素（如賴脯胰島素、門冬胰島素）為主，並密切監測血糖水平，以降低低血糖的發生風險。肝病病人的胰島素用量不僅僅取決於肝源性糖尿病，也應考慮病人的基礎肝病情況：在肝硬化代償期病人中，由於胰島素抵抗，應酌情使用胰島素；在肝硬化失代償期病人中，相對於正常血糖水平，應適當減少胰島素的使用劑量，以避免高胰島素導致的低血糖。另外，在肝硬化病人中，非選擇性β受體拮抗劑廣泛用於預防食管靜脈曲張破裂出血。與胰島素合用時，β受體拮抗劑可減輕低血糖癥狀，在沒有表現出相應的癥狀預警的情況下，低血糖對病人造成的損傷將會更大^[40]，應予以注意。

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討論

肝源性糖尿病需要引起足夠的重視，早期診斷和早期控制血糖對於減輕慢性肝病的併發症十分重要。與普通2型糖尿病相比，肝源性糖尿病的臨床表現並不明顯，此時可以藉助胰島素釋放試驗和血清C肽釋放試驗以明確診斷。由於肝源性糖尿病的發生機制尚未完全闡明，目前臨床上對於肝源性糖尿病的診治尚沒有統一標準，更好地診斷肝源性糖尿病的實驗室指標也有待進一步明確。肝病病人肝功能的受損和口服降糖葯潛在的肝毒性，使肝源性糖尿病的治療變得複雜，傳統觀念認為各型口服降糖葯均存在肝毒性風險，目前仍以胰島素及α-葡萄糖苷酶抑製劑為首選，但作者研讀國內外最新研究進展發現，除促胰島素分泌劑外，目前市面上的各型降糖葯均是可以使用的，但尚缺乏長期臨床驗證。因此，對肝源性糖尿病藥物的選用及其劑量，尚需進一步研究。

參考文獻：略