［首藏作品］（1685）它竟能決定我們的生老病死

最新研究表明，免疫治療對癌症患者有沒有效，要看患者腸道細菌的臉色。傳說中的糞球「君」這個高能「小宇宙」，真的這麼神通廣大嗎？本報記者張佳星2018年第一期《科學》雜誌的封面文章讓腸道菌群火了。文章表示：研究結果證明患者腸道菌群構成，與PD-1抑製劑免疫治療（一種癌症治療方法）的效果之間存在顯著關聯。也就是說，最近大熱的免疫治療對癌症患者有沒有效果，要看患者體內糞球「君」的臉色。其實，這不是腸道菌群第一次被證明擁有非凡的影響力，單就與免疫抑制相關的研究而言，《科學》雜誌已經發表了5篇相關論文。而除了糞球「君」的老本行消化吸收外，它還會影響美容、癌症、抑鬱症甚至性格的說法也不一而足。傳說中的糞球「君」擁有如此高能的「小宇宙」，是被利益相關方誇大了還是當之無愧的實力擔當？不起眼，它卻是名門望族「細菌來到地球35億年，人類才到地球幾百萬年。細菌對人類的影響一定比現在我們理解的要多。」華大基因CEO尹燁認為，人類對糞球「君」的了解並不充分，不僅因為它在進化上的優勢，還因為它的數量眾多。「腸道菌群中的細胞數量，是人體細胞的十倍之多，這是《自然》之前登載過的研究，」尹燁說，其總體的基因數量則能達到人體的百倍之多。事實上，這樣的複雜程度還遠在無機生態環境（如土壤）下菌群的複雜程度之下。「腸道菌群在我們基因組的調控下，不能隨意發展，因此多樣性會受到寄主的限制，容納的細菌總量是有上限的。」尹燁說。清華大學生命科學學院教授楊茂君認為，這些微生物是人體的一部分，它們甚至能夠馴化人的口味。「為什麼北方人愛吃麵食、南方人愛吃米，因為不同地域的人，在腸道里的菌群種類是不同的，善於分解消化的食物也不同，所以會給人在感受上的反饋，舒服了就愛吃了。」登載在《科學》雜誌上的5篇文章也顯示，產生同樣的增強療效，其涉及的響應免疫治療的具體菌種卻並不相同。不僅歷史久遠，而且分布廣闊，腸道菌群可謂地球生物界少有的長盛不衰的望族，而它的名門身份，則體現在它的「吸金」能力。資料顯示，2007年底，美國國立衛生研究院（NIH）宣布將投入1.15億美元正式啟動醞釀了兩年之久的「人類微生物組計劃」，據說破解了3000種微生物全基因組，初步建立了人體共生微生物參考資料庫。歐盟發起的人類腸道宏基因組計劃，花了2200萬歐元，確定了腸道微生物的330萬個基因，提出了3種腸型的概念。「徹底搞清楚機理是很困難的，因為太複雜了。涉及到不同菌群類別和數量、不同的代謝產物、活性甚至濃度高低。這樣的研究將涉及目前無法想像的計算量級別。」楊茂君說。你和它，相愛相殺「所謂感染，是你的身體和菌群的談判破裂了，」尹燁說，菌群和人體可視為組成一個生態系統，在相互的調節失敗後，會引起感染。「例如，如果晝夜節律失調，細菌就會不好好工作，釋放內毒素，使得腸道內膜發炎、通道性增加，內毒素入血，將引發人體的慢性炎症。」而中國工程院院士劉德培曾在學術會議上也表示，衰老表現為低水平的炎癥狀態，慢性炎症和代謝紊亂密切關聯，甚至可以誘發疾病。可見，由人體內菌群決定的炎癥狀態可以決定一個人的生老病死。有觀點認為，腸道和腸道菌群的配合，可能是人免疫力產生的源泉之一，腸道可能是免疫力的發動機之一。微生物和免疫系統的變化，促進胰島素抵抗和慢性炎症等發生，代謝綜合征、肥胖、糖尿病甚至癌症等問題可能就此出現。既然人體的免疫力與腸道菌群不無關係，也在一定程度上揭示了用免疫治療的方法治療癌症，確實需要腸道菌群的配合。有推測認為，腸道微生物可能通過兩種方式參與癌症發生：一是通過代謝產物或自身成分直接促進腫瘤發生；二是通過作用於免疫系統等，間接完成對腫瘤的刺激作用。「我們在給客戶做PD-1抑製劑藥物時，就遇到過效果不穩定的情況，當時非常困惑，」冠科生物毛冠平博士說，負責人當時建議分析患者糞便中的微生物，再對治療方案進行調整，「那時這方面的報道還沒有這麼火，我們覺得不可能和糞便微生物有關，但後來證實奏效，我們現在也在進行這方面的研究。」糞球「君」的影響力還遠不止這樣，糖尿病、精神疾病甚至懷孕生孩子都要考慮它。「腸道菌群最先是證明和代謝疾病如高血壓、高血脂、糖尿病相關。」毛冠平認同，它肯定也和癌症、精神類疾病相關。「有很多實例證明，糖尿病的前期，通過飲食、鍛煉和腸道菌群的調節，可以使得相關癥狀逆轉回來。」尹燁說，而中國人民解放軍總醫院等機構也正在進行自閉症治療的研究，通過提高孩子胃腸道菌群的丰度和多樣性，緩解孩子的自閉症。「另外為什麼孕婦要重視口腔潰瘍，口腔潰瘍的創面可能讓厭氧菌從嘴裡進去，會傳播到子宮裡，導致流產，這也是一篇頂級論文的內容。」尹燁說。事實上，人體內沒有菌群的地方少之又少，且它們之間是連通的。而且不同器官中的菌群通過循環系統、滲透作用互相「串門」，它們受人體內環境影響也會對人體產生作用，與你相愛相殺。最便捷改善方法，靠「吃」「剛剛有一個新聞，台灣有一個5歲的男童由於誤食強鹼，使得腸胃灼傷，最終患了艱難梭菌感染。」尹燁說，治療方法是通過將他哥哥的新鮮糞便移植到他的腸道中去，進而改善了腸道菌群失調，重新恢復了正常。可見，糞菌移植是針對急性損傷的最直接、最有效的治療方案。而最便捷的改善體內腸道菌群的方法，是通過「吃」。腸道微生物的改善與再造可以通過這「兩頭」完成。「吃到肚子里的葯，也是先給它吃。」尹燁說，中醫藥里就恰恰有利用腸道菌群特性治療疾病的。例如葛根芩連湯里的黃連，有效成分是鹽酸小檗鹼，能夠定向誘導丁酸梭狀芽孢桿菌，進而調節糖尿病，也是發表過論文證實了的。提到與腸道菌群有關的「吃」，就不能不提2012年在《科學》雜誌刊登自己減肥故事的趙立平教授。他通過改變飲食，並對自己的體重以及腸道中的菌群進行長時間監測，發現自己腸道中的一種抗炎細菌從完全檢測不到，到總量提升為14.5%。而自己的體重減少了20公斤。但是面對市場上出現的號稱能夠改善腸道菌群的益生元或益生菌，尹燁表示應該謹慎。「用吃的方法改變腸道菌群，最大的鬼門關是在胃，胃的酸度在消化時的pH值可達到1，很多微生物無法存活著到達腸道。」他說。「未來，免疫治療和微生物的跨學科研究會越來越多。」毛冠平表示，他所在的公司也正在布局相關科研力量，嘗試研究一個針對癌症治療的益生菌與免疫治療的組合，從而達到更好的效果。［本文轉自《科技日報》2018年 1 月 30 日第 8 版。］
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