劉玉寧教授論糖尿病腎病的診斷與治療

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糖尿病腎病是糖尿病的一種常見的微血管併發症。在逐漸發展的腎臟損害中，可見瀰漫性和結節性腎小球硬化，以及與這些病理改變相伴隨的水腫、蛋白尿、高血壓等臨床表現，最後直接導致腎功能衰竭。目前全世界約有糖尿病患者1.5 億人，我國約有近2千萬人，其中Ⅰ型佔10％，Ⅱ型佔90％。Ⅰ型中有約35％發生糖尿病腎病，而Ⅱ型中有約25％發生。有報道，糖尿病腎病已成為終末期腎病的（ＥＳＲＤ）的第一位原因。美國透析患者中３０％來自糖尿病腎病，接受腎移植約１／５為糖尿病腎病患者。北京的一項研究顯示，糖尿病合併腎病和尿毒症的概率較非糖尿病人高效７倍。糖尿病１０＿２０年後，約半數會發生腎功能衰竭。因此，對糖尿病腎病的診斷和治療應予以足夠的重視。

糖尿病的診斷應注意以下診斷要點：①糖尿病病程較長（１０－１５年）和／或糖尿病其它器官的微血管病變（如眼底改變、周圍神經炎、心肌病、動脈硬化和冠心病等）；②蛋白尿持續＞０.5g/d而出除外高血壓及其它腎臟疾病；③尿微量白蛋白、尿蛋白排出率的測定有助於早期診斷；④具有腎炎或腎病綜合症的臨床特點，晚期可出現腎功能衰竭：⑤腎臟病理檢查（腎小球基底膜增厚，系膜基質增殖、結節性腎小球硬化、出球和進球小動脈透明變性、腎小球囊滴狀改變）有助於確診。

臨床分期及表現：按Ｍogensen建議，根據糖尿病患者腎功能和病理改變的演進和臨床表現可分為如下五期。Ⅰ期以腎小球濾過率增高和腎臟體積增大為主要特徵。但無明顯的組織病理學改變，血壓正常；Ⅱ期為正常白蛋白尿期，此期病理改變表現為腎小球基底膜增厚和基質增加。但臨床表現不明顯，尿白蛋白排出率（νAE）基本正常（＜２０μg/min），運動時νAE增高但休息可恢復。血壓仍在正常範圍。Ⅲ期為早期糖尿病腎病期，此期腎小球基底膜增厚和系膜基質增加較前更加明顯，已有腎小球結節型和瀰漫型病變及腎小球玻璃樣變，部分腎小球開始出現荒廢。患者尿白蛋白排出率持續在２０－２００μg／min之間，血壓可在正常範圍內升高或高於正常；Ⅳ期為臨床糖尿病腎病期，此期病理檢查發現腎小球基底膜腎顯增厚，系膜基質增寬，荒廢的腎小球增加，殘餘腎小球代償性肥大。患者尿白蛋白排出率＞２００μg／min，出現非選擇性蛋白尿，（部分病人每日尿蛋白排出量＞２.0g，並同時伴有鏡下血尿和少量管型），ＧＦＲ降至正常以下，血壓升高；Ⅴ期為終末期腎功能衰竭期，此期腎小球基底膜廣泛增厚，腎球毛細血管腔進行性狹窄和更多的腎小球荒廢。患者臨床表現為嚴重的高血壓、低蛋白血症和水腫，腎功能進行性下降，進而導致氮質血症和腎功能衰竭。

現代醫學認為，糖尿病腎病是糖尿病全身微血管病變在腎臟局部的表現。其發病與高血糖有關，但高血糖的致病機制目前尚不明了，似涉及以下諸方面：①高血糖刺激腎臟的TGF－β合成增加，進而導致細胞外基質（ECM）合成增加,分解減少，促使ECM堆積；②高血糖引起腎臟血流動力學改變，即腎臟血流增加，腎小球發生高灌注和高濾過，從而導致腎臟發生形態學的損害；③高血糖引起多元醇途徑活力增強，通過多元醇途徑，使細胞內糖在醛糖還原酶的作用下，轉化成山梨醇，後者有細胞毒素作用。此外，細胞內山梨醇增加則肌醇含量減少，而使膜磷酸脂醯肌醇合成減少，引起Na-K-ATP酶活性下降，導致細胞功能紊亂和結構異常；④在高糖狀態下，腎臟纖維蛋白、膠原、以及細胞外基質和細胞膜成分的組織蛋白等發生糖化，形成糖化蛋白產物，從而引起功能紊亂和組織結構異常；其糖化蛋白產物進一步形成中期及晚期的糖基化產物（ACE），其與巨噬細胞和內皮細胞上的ACE受體結合，促使巨噬細胞和內皮細胞釋放細胞因子、內皮素1和組織因子等，從而亦引起腎臟一系列病理生理和組織結構上的改變；⑤高血糖通過影響內皮細胞功能參與腎病形成的可能性也逐漸受到重視。實驗發現糖尿病腎病病人血管內皮細胞前腎素水平、Von Willebrand因子活性、血栓調素（thrombomodulin）和其它因子明顯高於無腎病的糖尿病病人。

此外，有學者認為高血糖時，腎小球GBM陰電荷降低，導致基底膜通透性增加，故蛋白易於漏出。有學者認為本病的發生與遺傳有關。

中醫認為，本病的形成多由稟賦不足，臟精虧虛，陰虛質燥；過食肥甘，醇酒厚味，中焦積熱；情志所傷，過違其度，肝火暴張以及房事不節，陰精妄耗，腎虧液損，以致陰精虧損，燥熱偏盛，其肺受燥熱薰灼，則不能敷布津液以致水液直趨下行，隨小便排出體外，故口渴而小便多；脾胃為燥熱所傷，則胃火熾盛，脾陰不足，胃熱則消谷，脾虛則不能轉輸水谷精微，以致口渴多飲，多食易飢，小便味甘；腎為燥熱所傷，以致水虧火旺，煎熬臟腑，上燔心肺則煩渴多飲，中灼脾胃則消谷善飢，下擾腎關以致固攝無權，精微外溢則尿多而甜或濃如脂膏。日久則陰傷及氣，氣損及陽而出現氣陰兩虧，陰陽兩虛的臨床證候；病程中每多出現因虛致實的病理機轉，如氣傷陽弱則導致脾胃運化無權，腎關開闔失常，三焦決瀆失職，以致水濕內聚而引發水腫、脹滿、尿濁等變證；或因陰虛血少而粘，氣虛血行遲緩，陽虛血寒而凝以及水濕停積，水病及血等，導致血脈瘀阻，而出現肢體經脈不暢，腎絡或腦脈瘀滯等病變；病至後期，每因臟腑至虛、功能衰敗，腎失開闔而濁邪內聚，脾失運化而升降逆亂，從而出現腎勞、溺毒、關格等危重病候。其病變發生、發展的不同階段，其病位雖與五臟相關，但主要在肺、脾、腎三臟，而尤以腎為重。

糖尿病腎病尚無特效療法。因而，對糖尿病早期診斷和早期治療，控制好血糖，防止糖尿病腎病發生為葉教授臨床所重視。一旦尿常規檢出蛋白，其腎損害已不可逆轉，故在糖尿病Ⅲ期以前，如能嚴格地控制血糖和控制高血壓等，可以減慢其發展速度，甚至逆轉病情。

１、嚴格控制血糖：對糖尿病病人，特別是發生腎病傾向者，應嚴格控制血糖。如胰島素或口服的治療糖尿病藥物優降糖、美吡達、甲磺丁脲等，有助於防止發生腎臟損害。對於早期糖尿病患者，嚴格控制血糖，可以延緩腎臟病的進展。此外，嚴格控制血糖至接近正常水平，對原來無合併症者可減少或推遲慢性合併症的發生；對已有合併症者可延緩其進展。但隨著病情進展，出現腎功能衰竭時，由於經腎滅活的胰島素減少，每易出現低血糖，故應嚴密監測血糖，及時調整降糖藥物的用量。

２、降壓藥物治療：高血壓是糖尿病常見的癥狀之一，可加快糖尿病的發展進程，促使腎功能衰竭的發生和發展。有效降壓治療可以減慢腎小球濾過率的下降速率，減少尿蛋白排出量。

對糖尿病腎病高血壓的治療應首選開博通、依那普利這類血管緊張素轉化酶抑製劑（ACEI）和受體拮抗劑（ARB），它不僅能夠控制血壓，且能減輕蛋白尿和延緩腎功能衰竭的發生。對無高血壓的糖尿病腎病患者，此類製劑也會減緩腎小球損傷的進展，並可減少蛋白尿。

此外鈣離子通道阻滯劑心痛定、尼莫地平，α受體阻滯劑哌唑嗪等藥物均有減少蛋白尿，保護腎功能的作用，可依據患者的具體情況酌情選用。

３、飲食治療：執行糖尿病飲食，限制蛋白質攝入，可以減低腎小球內壓力，減輕高濾過和減少蛋白尿，是延緩腎臟病變發展的最基本的治療措施。臨床上在腎臟病變的早期即需實施低蛋白飲食。目前推薦的蛋白攝取量為每公斤體重0.6－0 .8 g／d，並且動物精蛋白應占其總量的2／3以上。如果能測定24h尿素排泄量，食物蛋白的攝取量（g/d）可用下式計算：尿素排泄量g／d?3－15。

４、抗凝及降脂治療；糖尿病常伴有高凝狀態和高脂血症,，是加重微血管病變，導致腎血管硬化的重要因素之一。臨床上口服潘生丁、腸溶阿斯區林、華法令等，有助於改善糖尿病的高凝狀態；服用月見草油、多烯康、美降脂等降脂藥物可以減輕患者的脂血症。從而改善糖尿病的病情。本科室研製的腎寧5號膠囊具有化瘀、通絡、降脂的作用，且能明顯地減少患者的尿蛋白，具有一舉多得之效。

５、透析治療和腎移植：糖尿病患者一旦進入終末期腎衰，就應進行透析或腎移植治療。臨床上對於糖尿病患者常以血肌酐442~530.4μmol／L（5~6mg／dl）作為透析和腎移植的指征。

中醫可辨證分為以下四型進行治療：⑴陰虛燥熱型：症見煩渴多飲，消谷善飢，口乾舌燥，尿頻量多，尿色混黃，身體漸瘦，舌紅苔黃，脈洪數。多見於糖尿病的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。治宜滋陰清熱，，生津止渴。方以白虎加人蔘湯加減（生石膏、知母、甘草、粳米）。⑵氣陰兩虛型：症見形體消瘦，神疲乏力，心慌氣短，口渴多飲，小便頻數，舌紅苔薄，脈細數無力。多見於糖尿病腎病Ⅲ期臨床患者。治宜益氣養陰、清熱生津。方以生脈散合玉女煎加減（人蔘、麥冬、五味子、生石膏、熟地、知母、懷牛膝）。⑶陰陽兩虛型：症見小便頻數或尿量減少，混濁如膏，面色黧黑，腰膝酸軟，甚則陽痿，面足微腫，舌暗淡苔白，脈沉細無力。多見於糖尿病腎病Ⅳ期以後。治宜滋陰溫腎、固攝精氣。方以金匱腎氣丸加減（生地、山藥、山萸、附子、肉桂、丹皮、茯苓、澤瀉）。⑷陽虛水泛型：症見面浮身腫，腰以下為重，按之凹陷不起，甚至伴有腹部腫大，胸悶氣促，眩暈心悸，腰部冷痛酸重，神疲怯寒，尿量減少，甚或無尿，口淡不渴，納差便溏，舌質淡胖，苔白或膩，脈,沉細無力。多見於糖尿病腎病Ⅳ期以後。治宜溫腎健脾，化氣行水。方以真武湯合五皮飲加減（附子、白朮、白芍、茯苓皮、生薑、桑白皮、大腹皮、陳皮）。

對於糖尿病腎病的飲食調護，一般以新鮮蔬菜、精肉、蛋類等品為宜，忌食辛辣棘刺激之品。水腫者要限制鈉的攝入，出現腎病綜合征者要增加蛋白質的入量。此外，還要注意預防感冒，保持呼吸道通暢，防止合併感染，糾正糖代謝紊亂，增強抵抗力，以減少感染的併發症。勤洗手足，修剪指甲、趾甲，預防甲溝炎，以避免發生感染。

在糖尿病腎病的臨床治療上，筆者著重強調：(1) 重視早期診斷、恰當治療：糖尿病腎病的早期診斷和治療是提高療效的關健。糖尿病腎病一旦發生微白蛋白尿，即提示腎臟發生病理改變，此時如能嚴格地控制血糖，控制血壓和限制蛋白質攝入量以及防治尿路感染，避免使用腎毒性藥物等，則可有效地延緩腎臟疾病的進展。在控制血糖時，不宜使用雙胍類及經腎臟代謝的藥物，尤其在腎臟功能出現損害時更應如此，因前者易誘髮乳酸中毒，並可加重腎功能衰竭時的代謝性酸中毒癥狀；後者經腎代謝，可加重腎臟負擔，並可造成嚴重的持續性低血糖。對Ⅰ型糖尿病患者必以胰島素控制血糖，而對Ⅱ型糖尿病患者應首選磺脲類降糖藥物。但使用磺脲類降糖藥物，應注意避免與增強其降糖及延緩其排泄作用的藥物合用，如水楊酸類、保泰松、安妥明、β受體阻滯劑等，以免引起低血糖反應。因低血糖是磺脲類藥物最常見的最嚴重的副作用,導致死亡的病例屢有報導，低血糖反應的特點，每多發生於中、老年人和初次使用磺脲類藥物數天或數周后，或糖耐量異常、或糖尿病腎病晚期，腎功能明顯受損者。對此，要嚴格掌握適應症，選用不經腎臟排泄且半衰期短的藥物，如糖適平等。在劑量上要注意個體化用藥，從小劑量開始，根據血糖的變化，逐步調整至合適劑量。在控制高血壓時，不宜使用β受體阻滯劑,因其有影響糖代謝和腎小球濾過率、減慢心率、抑制心肌收縮力等作用，常可造成嚴重的持續性低血壓以及掩蓋了某些低血糖反應的癥狀。利尿降壓藥氫氯噻嗪，亦非所宜，因其不利於血糖的控制，特別是對Ⅰ型糖尿病患者來說，有加速糖尿病腎病發展的可能。保鉀利尿葯的使用也須謹慎，因糖尿病腎病患者容易引起高血鉀。使用甲基多巴或哌唑嗪要切切注意體位性低血壓。在糖尿病腎病降壓藥物選擇上，首推開博通、依那普利這類血管緊張素轉化酶抑製劑，用之於早期糖尿病腎病伴高血壓者，不僅能降低血壓，而且能減少患者尿蛋白的排球量，延緩腎臟功能的損害和進展。既使對於糖尿病腎病無明顯高血壓的患者也極具臨床意義。這是由於該葯能降低出球小動脈阻力，故能減少腎小球內壓力，減輕腎小球的高濾過，從而能減輕蛋白尿和延緩腎功能衰竭的發生與發展。 (２)力倡四大病機，守機施治：在運用中醫藥治療糖尿病腎病方面也積累了豐富的經驗。在對糖尿病腎病的病機認識上，我們提出「虛、濕、瘀、濁」 四大病理機制，並強調虛是構成糖尿病腎病的病理基礎。在疾病的早期多表現為肺胃或肺腎的陰液虧損，日久則陰傷及氣，氣損及陽而出現氣陰兩虧，陰陽兩虛以及脾腎陽氣虛衰的病理改變。病程中又常出現因虛致實的病理機轉，如氣虛陽弱每可導致脾胃運化無權，腎關開闔失常，三焦決瀆失職，而出現水濕停聚；以及陰虛血少脈澀，氣虛血行無力，陽虛血寒凝滯而顯現瘀血病機；濕聚血瘀又可化熱生毒。病至後期，每因臟腑衰敗，腎失開闔而導致濁邪內聚。從而表現為糖尿病腎病虛實錯雜、本虛標實之錯綜複雜的病理特點。我們認為，糖尿病腎病早期是以虛為病機的主要方面，同時濕與瘀也是其不可忽視的病機關鍵，並且貫穿於糖尿病腎病的整個病程。隨著糖尿病腎病的病情進展，其水濕、瘀血的臨床表現亦逐漸加重。水濕阻遏與瘀血內停不但與病情的活動至為相關，而且也是導致和加重腎功能損害的重要因素。病至後期，病機向陰陽兩虛和脾腎陽衰憊轉化，此時患者水腫加重，出現氮質血症，中醫稱之溺濁。濕、瘀、濁交相濟惡，遂成新的致病因素，進一步導致五臟形質的損傷，出現多臟器受損的嚴重局面。如水濕，溺濁上凌心肺，則可引起喘悶、心悸；中亂脾胃，則可出現嘔惡，脘痞；下擾腎關，則可導致尿濁、癃閉。甚至入營竄血、蒙蔽心神，而出現動血發斑，神昏譫語等危重證侯。又如瘀血內停，最易痹阻腎絡，影響腎臟氣化，而導致水腫、蛋白尿，甚至損害腎臟功能。同時，亦可造成多種併發症，如瘀血阻於腦絡而致中風；阻於眼目則視瞻昏渺；阻於心脈則引發胸痹；阻於肢體則麻木刺痛；阻於腳趾而致脫骨疽等。臨床上治療糖尿病腎病應緊扣虛、濕、瘀、濁之病機，分清虛、實之主次，恰當立法、遣方和用藥。虛多實少者以補虛為主，兼顧其實；實多虛少者以祛邪為先，扶正為次。在用藥上，我們主張養陰不宜滋膩，而喜用沙參、女貞子、旱蓮草之類；扶陽最忌溫燥，多選用菟絲子、肉蓯蓉、補骨脂之屬；祛濕不忘運脾，最慣用白朮、茯苓等葯；降濁當須通達腸腑,常以酒軍推陳致新；化瘀多以蟲蟻搜剔，常用地龍、全蠍祛瘀通絡。