全面認識2型糖尿病

一、概說糖尿病是全球範圍內影響人數十分廣泛的一種慢性病，據阿斯列康估計8.3%世界人口有糖尿病。全世界醫療花費的11%用於糖尿病治療。20歲以上中國成人糖尿病的患病率為9.7%，總病人達9240萬，還有1.48億人處於糖尿病前期。奧巴馬在國情咨文提出美國精準醫療計劃的主要目標，是實現腫瘤、糖尿病和囊性纖維化的精準治療。「糖尿病是一組以慢性血葡萄糖水平增高為特徵的代謝疾病群。但實際上,人們並不真正知道糖尿病是什麼,就像盲人摸象,每個人知道的只是其觸摸到的那部分,可能卻並不了解大象的整體形象。通常我們只抓住了一個部分就以為認識了糖尿病,而且我們一直在這個水賓士療糖尿病。」 歐洲糖尿病學會（EASD）2006年會主席Gale教授糖尿病有兩種類型，1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病由胰島素分泌不足引起，而2型糖尿病認為是由於機體對胰島素不敏感引起（胰島素抵抗）。2型糖尿病占糖尿病總體人群95%以上。2型糖尿病的發病隱匿緩慢。流調普查發現，大約有80％的新診斷糖尿病病人沒有任何自覺癥狀。故2型糖尿病的診斷只根據血糖升高來確定。所謂胰島素抵抗(IR)是指給予一定量的胰島素所產生的生物效應低於正常。IR阻礙對胰島素敏感組織,特別是肌肉、肝臟和脂肪組織的葡萄糖處理和脂代謝。胰島素抵抗被認為是2型糖尿病主要病因和發病機制。胰島素抵抗機理十分複雜，儘管數十年來已進行了大量、深入地研究，但迄今尚未充分闡明。不同生理、病理狀態下所產生的胰島素抵抗，其機理不盡相同，呈現出胰島素抵抗明顯的異質性。什麼是血糖正常值？血糖是指血液中的葡萄糖，正常血糖濃度一般是4.6～6.1mmol/L。血糖是內環境（細胞外液）主要穩態參數。因為所有細胞都要靠氧化葡萄糖獲得能量。細胞無糖意味死亡！正常情況下，血糖來源及去路（消耗、轉化、貯存）保持動態平衡，並有複雜的神經、激素調控，故其濃度維持在一個相對狹小的範圍內。「由於尚無足夠研究資料可供準確地定義正常血糖水平,因此『正常血糖』一詞應指發生糖尿病或心血管疾病危險較低的血糖水平,即低於中間型高血糖定義的血糖水平」。問題是，高血糖是否就是糖尿病？有多少原因可以致高血糖？血糖升高當然有病理性，但也有生理性、適應性或代償性。圖1 餐後葡萄糖分配二、血糖調節胰島素是促進合成代謝和維持血糖穩定的重要激素。由胰腺中的胰島β細胞分泌，主要作用是促進葡萄糖進入細胞被利用或儲存為糖原；促進脂肪合成和抑制分解，並以甘油三酯的形式儲存於脂肪細胞內。促進細胞攝取氨基酸用以合成蛋白質。促進分解代謝的主要激素是胰高血糖素、腎上腺素、生長激素、糖皮質類固醇等。涉及合成代謝的胰島素和其他促進分解代謝的激素主要對肝、脂肪和肌肉細胞起作用。肝細胞有胰島素和胰高血糖素受體，兩種激素比值平衡是能量代謝狀態的主要決定因素。胰島素分泌調節非常複雜，涉及很多因素。胰腺的β細胞必須經常地了解機體的需要，涉及進食和飢餓，以及環境需要的信息。葡萄糖濃度是β細胞接受的引起胰島素分泌的最重要信息。胰島素和胰高血糖素是生理性拮抗物，胰高血糖素通過兩條途徑明顯地增加葡萄糖的排出量，即增加糖原分解和刺激糖原異生。不要忽略，下丘腦-交感神經-腎上腺系統，通過自主神經直接支配胰腺。在應激狀態下，降低胰島素水平同時，升高胰高血糖素的濃度。通過胰高血糖素、腎上腺素和胰島素分泌的關聯，可達到每一分鐘供能物質的利用調節。下丘腦-自主神經-胰腺糖代謝激素調節外，下丘腦-垂體-激素軸也參與糖代謝調節。圖2 下丘腦-垂體-激素軸參與糖代謝調節代謝依賴胰島素的器官組織細胞：在胰島素存在的情況下，肝臟最突出的作用是生成糖原和脂蛋白。肌肉最突出的作用是合成糖原和蛋白質。脂肪組織最突出的作用是合成三醯甘油。在胰島素缺乏的情況下，肝臟中糖原分解和糖異生途徑被激活，脂肪酸和脂蛋白合成停止，而脂肪酸氧化和酮體生成活躍。脂肪組織中三醯甘油分解生成非酯化脂肪酸和甘油，進入肝臟成為脂肪酸氧化和糖異生途徑的原料，參與這些代謝的酶亦在肝臟激活。肌肉中蛋白質分解，釋放的氨基酸進入血液流向肝臟，進一步提供糖異生所需的原料。代謝不依賴胰島素的器官組織細胞：包括其功能對維持生命非常重要的腦細胞、在低氧張力下運行的腎小管細胞或缺乏線粒體的紅細胞。靜息狀態腦組織每小時消耗約6g葡萄糖，其他組織大約消耗4g葡萄糖，故每天至少需要240g葡萄糖(或與之相當的其他產能物質)才能維持人的基本生命活動。腦只能利用葡萄糖氧化供應能源，不能用其他能源，又不能合成及儲存糖原。意味著腦不能缺糖。一旦血糖降低，腦最先受累，短暫低血糖就能引起明顯的腦功能紊亂。腦細胞藉助細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白，運輸葡萄糖。（低血糖比高血糖更危險！）腦最依賴血糖，必須主控血糖，儘管有各種潛在的擾動，血糖保持在相對狹窄的範圍內。這種控制是通過下丘腦協調平衡的生理機制主要影響胰腺、肝臟、脂肪和骨骼肌。(不單是胰島素！)近年研究表明，腦在控制外周能量和代謝平衡，包括控制血糖，都起著舉足輕重的作用。從目的論來說，這似乎合乎邏輯：腦依賴一個恆定的不間斷血液供應葡萄糖作為代謝燃料和支持其功能。腦依賴血流供應O2和葡萄糖。不同組織細胞的葡萄糖轉運：GLUT1幾乎存在於人體每一個細胞中，是紅細胞和血腦屏障等上皮細胞的主要葡萄糖轉運蛋白，對於維持血糖濃度的穩定和大腦供能起關鍵作用。這種轉運像在被動性擴散時一樣，葡萄糖轉運的驅動力只是它的分子的濃度梯度(葡萄糖分子不帶電)。細胞內最終的葡萄糖濃度不會超過細胞外水平。但在某些類型的細胞(如腎和腸道的上皮細胞)，處於穩定狀態時的細胞內葡萄糖濃度，可以超過細胞外濃度很多倍，其葡萄糖靠鈉-葡萄糖協同轉運蛋白GLUT2逆濃度轉運（耗能）。圖3 近端腎小管細胞的葡萄糖轉運三、2型糖尿病再分型除攝入量與消耗量平衡外，機體還有多個複雜的神經-激素機制，調控血糖穩定。2型糖尿病的高血糖主要原因和機制，現代主流醫學公認是「胰島素抵抗」。但機體為什麼要多器官抵抗胰島素，來維持超正常水平的高血糖？是不能、不為，還是需要？眾所周知，人體100萬億的細胞都要靠氧化葡萄糖獲得能量，所以血糖是細胞生存的內環境（細胞外液）的主要穩態參數。內環境穩態的根本目的是維持所有細胞生存的內環境（包括一些重要「器官內環境」，如腦）恆定，來維持它們的生命以及它們組成的器官功能，以保證整體生命。2型糖尿病是一組異質性綜合征，導致高血糖的原因和機制可能多種多樣。其中棄車保帥式的生理病理血糖代償升高很可能是老人2型糖尿病的重要原因。老人2型糖尿病重要發病機制假說:當老人長期高血壓腦動脈硬化導致腦缺血（血流量降低）時，意味著腦組織既缺氧，也缺糖（腦需糖佔全身25%。腦細胞糖攝入量決定於血流量和血糖濃度）。表1 高血糖原因與機制高血糖的病理生理原因器官組織致高血糖直接原因可能病理生理原因胰島病理性損傷β-cells胰島素分泌減少功能性抑制α-cells胰高血糖素分泌增多功能性增加肝胰島素抵抗肝糖輸出增加生理性糖原異生，升高血糖肌肉胰島素抵抗適應長期運動減少，消耗降低腸道GLP-1/GIP分泌減少多食，高糖脂肪胰島素抵抗脂肪分解增加肥胖，不必增加貯存補充血糖腦葡萄糖轉運功能不全腦需糖增加，腦缺血（缺糖）時腎重吸收增加避免損耗增加下丘腦-神經-激素調控應激、生理、病理代償滿足全身或重要器官需糖下丘腦神經-激素調控升高血糖濃度（高血糖），將可能改善部分腦組織的缺糖程度，是合理的生理代償機制，與應激性高血糖、老年ISH同理。這過程不增加碳水化合物攝入，各組織糖供正常。故這亞型老人2型糖尿病沒有過度飢餓感，不多吃。它不妨礙葡萄糖進入肌肉、脂肪組織，故不消瘦、乏力。體重正常或稍超重。這型的血糖水平多不會超過腎閾，故也少有多飲、多尿。佔2型糖尿病老人多數的A亞型，與單純收縮期高血壓、腦動脈硬化、腦缺血關聯，也與衰老、心腦血管病密切關聯。四、解釋與高血壓、心腦血管病緊密關係:美國６０％～７０％的糖尿病病人伴有高血壓，伴高血壓的糖尿病病人的總病死率是非高血壓糖尿病的４～５倍，腦卒中病死率幾乎是非糖尿病的３倍。每年有２８４０００例糖尿病病人死亡，６５％死於心血管病。1999年,美國心臟學會提出,糖尿病是一種心血管疾病。目前,大血管病變是糖尿病患者死亡的主要原因,事實上,如果糖尿病沒有血管併發症,糖尿病將不再是一個重大的公共健康難題。30年來，國際上開展一系列大型強化血糖控制臨床試驗，均沒有證明採用目前強化控制血糖措施能夠顯著改善患者發生心血管疾病和死亡的危險性。而高血壓是糖尿病最大危險因素，從強化降壓中獲益最大，可以遮蓋其他非降血壓治療帶來的好處。高血糖如何引起大血管病變？高血糖引起大血管病變的機制不甚清楚。目前認為是：1 .高血糖:可能是糖基化終末產物的產生、多羥基化合物的增多和蛋白激酶C的活化作用等的結果。2 .高胰島素血症:增強血管平滑肌細胞增殖的作用。高胰島素血症打破血栓形成和溶解之間的平衡，導致凝血異常。3.促進血脂紊亂。4.炎症與動脈粥樣硬化密切相關,也和胰島素抵抗與冠心病密切相關。眾所周知，大動脈病變主要就是動脈粥樣硬化，而後者的主要病因是高血壓、高血脂和衰老；高血糖的促大動脈粥樣硬化作用只是加重這三者。高血糖如何致微血管病變？發生機製糖尿病性微血管病的發生機制尚未闡明,它與大血管病變的發病機制間的異同也有待進一步研究。目前認為，可能與以下相關：1 .氧化應激2 .微血管功能障礙和內皮細胞損傷3 .蛋白激酶C(PKC)和過氧化物酶體增殖體激活受體(PPARs)。實際上，糖尿病的微血管病表現多樣,發病機制複雜,但目前公認微血管病變，更主要與高血壓密切相關。而更大可能，腦高血壓性、老年性微血管病變反而是引起老人高血糖的主要原因。五、2型糖尿病的防治「糖尿病是一組以慢性血葡萄糖水平增高為特徵的代謝疾病群。但實際上，人們並不真正知道糖尿病是什麼，就像盲人摸象，每個人知道的只是其觸摸到的那部分，可能卻並不了解大象的整體形象。通常我們只抓住了一個部分就以為認識了糖尿病，而且我們一直在這個水賓士療糖尿病。」歐洲糖尿病學會（EASD）2006年會主席Gale教授2型糖尿病的發病機制涉及多種組織器官的缺陷。沒有一個單一的降糖葯可以糾正這些代謝紊亂。更重要的是，老年2型糖尿病中，病理生理代償性血糖升高引起的可能佔大多數，單純降低血糖可能更加重腦、腎缺血，甚至誘發低血糖昏迷！根本上來說，基於血糖的重要性及其調控的複雜性，控制血糖必須基於機體自身調節。「必須清楚地認識到，對糖尿病患者實施的醫療管理，充其量也不過是重複機體精巧的正常自我平衡機制的一種初步嘗試，這種自我平衡機制，以一種我們還遠沒有完全明白的方式，歷經數百萬年的進化已經日趨完善」。[美]V.R.林加珀K.法里編著《醫學生理學---從臨床導向到基礎醫學生理學的途徑》醫生用藥能比「機體精巧的正常自我平衡機制」更能維持血糖穩定？目前對老人2型糖尿病公認最有效的防治方法是堅持健康的生活方式！而當前普遍存在脫離人體自身調節的過度藥物治療，這是對千萬2型「糖尿病」者的潛在現實危險，醫患雙方都要積極面對。表2 2型糖尿病再分型臨床依據2型糖尿病亞型A型B型C型占老人發病多數與肥胖相關極少數，屬成年發病的1型糖尿病3多1少癥狀無輕或無有體重正常肥胖消瘦生活方式健康攝入>消耗不定胰島素水平多正常多正常低胰島結構損害無不明顯有血糖水平多<12 mmol/L高很高藥物不敏感敏感胰島素敏感合併症繼發於高血壓動脈硬化症，加重腦缺血藥物性低血糖昏迷加重心腦血管合併症酮症酸中毒，周圍神經及視網膜病，下肢潰瘍
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