腫瘤與代謝（中）：是什麼調控了腫瘤的代謝？

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一、基因的擴增、缺失、突變導致了代謝重編程。

細胞要攝取、代謝營養物質，是需要細胞外的信號來調控的。比如，正常細胞要高效利用葡萄糖，需要生長因子（比如胰島素）來打開代謝通路。在沒有細胞外生長因子的情況下，正常細胞對營養物質的利用，往往是處於關閉狀態，或者處於極低的基線水平，以防止細胞的生長失去控制。

然而在許多類型的腫瘤中，存在著生長因子受體基因及下游通路基因的變異。下圖是表皮生長因子受體EGFR信號通路的簡化示意圖：

EGFR和其他許多類型的生長因子受體一般，通過激活下游的通路，比如PI3K/AKT，RAS通路等，從而啟動細胞的代謝通路。在上皮類型的腫瘤中，EGFR基因是高頻擴增或呈功能獲得性突變的，這直接導致了EGFR信號的增強，甚至使得EGFR不再依賴於其細胞外的配體（如EGF等）而激活，使得細胞能夠源源不斷地利用細胞外的營養物質，從而允許不受控制的生長。

相應地，EGFR下游的效應器，比如PI3K和AKT基因，也是在腫瘤中高頻擴增或呈功能獲得性突變的。反過來，因為PTEN是PI3K/AKT信號的抑制因子，因此在腫瘤中，PTEN往往缺失，或者發生功能缺失性突變。

其他生長因子受體，比如PDGFR、c-MET、c-KIT等，及其下游效應器基因，也是腫瘤中高頻擴增、突變的基因。

目前已知的腫瘤代謝重編程的關鍵效應蛋白有：AKT、mTOR、MYC、RAS。在過去幾十年間，我們已經明確了這些關鍵蛋白具有促進腫瘤的作用。到了現在，我們有了進一步的認識：原來它們除了給細胞施加分裂信號外，還參與了代謝重編程，從而在能量和物質上，滿足了腫瘤細胞分裂的需求。

下圖簡要勾勒了這四種效應蛋白所參與調控的腫瘤代謝通路。比如，MYC可以上調GLUT1、PKM、LDH和MCT1的表達，從而增強了有氧糖酵解。RAS可以通過上調ACL，從而增強脂質的合成。

二、微環境塑造了腫瘤的代謝

2.1 微環境中的營養物質可及性（nutrient availability）

上一篇文章談到，物質代謝通路可以是四通八達的：一個簡單的葡萄糖分子，既可以變成能量ATP，還可以參與到氨基酸、脂質、DNA的合成。這是不是代表著，腫瘤細胞只需要利用葡萄糖這種碳源，再提供一點氮源比如谷氨醯胺，就可以歡樂地生長呢？

在體內，這並不成立。

將簡單的分子，合成複雜的生物大分子，是需要付出代價的。這其中就包括了能量ATP，以及還原力NADPH。

具有生長優勢的腫瘤細胞，在某個特定的組織微環境中，一定具有最強的適應性：它獲得了滿足無限生長的最優解，知道什麼東西該自己合成，什麼東西該直接從微環境中攝取。

只是後半句話容易產生一個誤解，即腫瘤細胞是具有智慧的，能夠自由決定代謝程序的。我們應該反過來去認識：某個特定的微環境，創造了特定的選擇壓力。最終，那些能夠最充分利用微環境營養物質，並能夠合成微環境不存在的營養物質以供生長的細胞，就獲得了生長優勢，具有最強的適應性。

舉個例子，細胞的生長需要脂類，用以合成細胞膜。脂類的從頭合成，可以從葡萄糖代謝為乙醯輔酶A開始。腦膠質母細胞瘤存在著局部缺氧的現象，而低氧會抑制乙醯輔酶A的合成。同時由於血腦屏障的存在，脂類往往不能從細胞外直接攝取。在這種選擇壓力下，膠質母細胞瘤可以利用微環境中的乙酸鹽（它可以透過血腦屏障），直接轉運入細胞中合成乙醯輔酶A，從而繞過了走糖酵解再合成脂質途徑。

微環境塑造了腫瘤代謝這個基本觀點，來自於兩個有意思的實驗觀察：

1）遺傳背景高度相似但組織起源不同的腫瘤，其代謝模式具有差異性。

RAS驅動的非小細胞肺癌，攝取支鏈氨基酸的水平上調；而RAS驅動的胰腺導管腺癌，則下調對支鏈氨基酸的攝取。乳腺癌的原位病灶和不同處轉移灶，具有不同的糖酵解與氧化磷酸化水平。

2）遺傳背景不同但處於相似微環境的腫瘤，其代謝模式存在相似性。

RAS驅動和EGFR驅動的肺癌細胞，具有相似的代謝模式。腦轉移的乳腺癌，變得和膠質母細胞瘤一樣，高度依賴於膽固醇的攝取。

2.2 微環境中非腫瘤的細胞成分

理解腫瘤微環境，不光要看微環境中存在的生物分子（包括營養物質、細胞因子、細胞間質），還得看其中正常的、或者非腫瘤的細胞成分。

腫瘤微環境中的非腫瘤細胞，包括血管內皮與血管周細胞，免疫細胞（如T細胞、NK細胞等），基底細胞（如成纖維細胞、間質幹細胞），以及其他支持、營養性的細胞（如脂肪細胞）。這些細胞對腫瘤細胞本身的代謝，也有重要的影響。

再一次拿腦膠質母細胞瘤來舉例。大腦中的膽固醇，佔了全身總膽固醇的20%。但由於血腦屏障的存在，外周的膽固醇無法進入大腦。因此，大腦中大量的膽固醇，都是靠自身來合成的。只不過，合成膽固醇是一個非常耗ATP耗NADPH的多步反應。膠質母細胞瘤細胞，能夠直接攝取周圍的正常星形膠質細胞所分泌的膽固醇，從而節省了合成膽固醇的成本，用來合成其他生物分子，因而具有生長優勢。

又一例子：胰腺導管腺癌細胞，在營養匱乏的微環境中，能夠促進胰腺星狀細胞的自噬，從而使後者分泌丙氨酸，進入胰腺癌細胞中參與三羧酸循環，促進癌細胞的增殖。

三、基因與環境的相互作用

基因與環境，並不是割裂的兩個因素。前面提到，基因的變異導致了代謝的重編程，甚至改變了微環境（比如分泌乳酸抑制免疫應答），但反過來，重編程的代謝也能夠作用於基因及其產物（蛋白質）。

其中最典型的例子，便是代謝物對基因組的表觀遺傳修飾。乙醯輔酶A是葡萄糖代謝的重要產物，參與了產能、產脂質等重要途徑。乙醯輔酶A還是蛋白質乙醯化的底物，這其中就包括了組蛋白。組蛋白的乙醯化，是啟動基因表達的標誌。腫瘤細胞的乙醯輔酶A，並不是大量地被輸送到三羧酸循環中去產能。除了參與合成代謝外，乙醯輔酶A會參與表觀遺傳修飾，從而啟動生長相關基因的表達，進一步促進了細胞的增殖。

表觀遺傳修飾只是代謝作用於基因進而改變表型的一種形式。從廣義上講，細胞代謝物（如乙醯輔酶A、一碳單位、糖類等）參與了蛋白質的翻譯後修飾，從而影響了細胞的表型。比如，葡萄糖和葡萄糖來源的乙醯輔酶A，能夠促進Rictor蛋白的乙醯化，從而增強mTORC2的功能，進而引發腫瘤耐葯。