Peter York教授在粉體學、加工工藝和粒子設計領域的傑出貢獻

來自專欄藥劑沙龍

原文作者：

1. Lynne S. Taylor (Department of Industrial and Physical Pharmacy, Purdue University, 通訊作者)
2. Jukka Rantanen (Department of Pharmacy, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen)
3. Anant Paradkar (Centre for Pharmaceutical Engineering Science and Institute of Pharmaceutical Innovation, University of Bradford)
4. Yoshiaki Kawashima (Department of Pharmaceutical Engineering, School of Pharmaceutical Science, Aichi Gakuin University)
5. Jiwen Zhang (Center for Drug Delivery Systems, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences)

編譯作者：李京晗 （瀋陽藥科大學藥學院）

校正：廉春放（瀋陽藥科大學無涯學院）、張鍾方（瀋陽藥科大學藥學院）

這篇藥物科學雜誌 (Journal of Pharmaceutical Science) 特刊是用於表彰Dr. Peter York (榮譽退休，布拉德福德，藥學院) —— 一名科學家、富有遠見的企業家、因材施教的老師和導師。

簡歷

Dr. York在英國利物浦長大，這裡最著名的前居民包括披頭士樂隊成員。事實上，Dr. York和John Lennon上了同一所高中。顯而易見，這所高中為他的成功打下了良好的基礎。隨後Dr. York取得了曼徹斯特大學 (University of Manchester)藥學學士學位。伴隨著例如沙丁胺醇等重要新葯的出現，令藥劑學家們振奮的時刻到來了。他在Allen and Hanburys公司 (Glaxo的前身) 擔任工業藥劑師。在工業領域工作2年後，Dr. York在英國切爾西大學 (Chelsea College)藥學院攻讀博士學位，並研究影響溫度和壓力對細粉末的機械性質的影響。這個課題奠定了他一生對於粉體性質研究的興趣。但是，Dr. York並沒有以傳統模式繼續他的職業生涯。為了拓寬視野和回饋社會，Dr. York接受了蘇丹的喀土穆大學 (University of Khartoum) 藥劑學高級講師的職位。在這個職位上工作了2年半後，他被英國外交部招募在達累斯薩拉姆大學 (University of Dar es Salaam) 擔任藥劑學系主任，高級講師。他還以醫療協調員的身份參與到世界衛生組織的工作當中。令人印象深刻的是，Dr. York在非洲期間進行了有關於產品質量相關的研究 [1]。在經歷了收穫頗豐的幾年後，Dr. York回到了英國。為表彰他在國外的無私服務，國家為他提供了在英國自行選擇研究機構進行繼續研究的機會。在目睹工程學和藥學之間的聯繫後，Dr. York選擇了在拉夫堡大學 (Loughborough University) 的化學工程系工作一段時間，其研究注重粉末加工和應用工程方法解決相應的科學問題。隨後，他去了布拉德福德大學 (University of Braford) 擔任藥學技術專業的講師，推進了物理藥劑學的發展。Dr. York在布拉德福德度過了許多富有成果的歲月。他培養了眾多博士生和博士後，推動並最終將他的研究產業化。在2010年，Dr. York榮譽退休。但是，他仍然在許多研究中繼續保持活躍和相關活動。尤其是中英合作的由同步輻射手段定量研究固體製劑及藥物粉末的結構特徵的項目課題。

研究成果

Dr. York的研究涵蓋分子結構到系統性能，整合聯繫包括物理學化學、工程、分析化學和數學在內的多個學科的研究方法。雖然Dr. York在許多不同的研究領域都有貢獻，但是我們選擇他的貢獻中最為凸出的3個領域進行介紹。

粉體性質和加工操作

Dr. York在粉體學領域的總體研究從粉末流動性的評估轉向了探究顆粒組成部分之間的聯繫及其作為多粒子系統的性質。為了實現這一目標，Dr. York利用了很多在當時在藥學領域並不常用的表徵技術。這些技術包括熱分析、X射線衍射和表面分析。他努力的在分子水平上理解粒子結構並很快發現了多晶型現象，最終展開了晶體工程方向的研究。因為對熱分析手段的興趣，他與當時少數的幾位利用熱分析手段的藥學科學家之一——Dr. David Grant進行了交流與合作。Dr. York在1980年代中期在多倫多大學 (University of Toronto) 與David一起工作，這是這兩位科學家之間的長期互動的開始。受到Dr. Reinhard Hüttenrauch的研究的啟發，[2] 這兩位有遠見的科學家應用了熱力學原理確證固體藥物無序的現象。採用熱力學循環結合數據不同樣品進行評價熵的過程，定量測定混亂程度，可以確定固體藥物的無序程度以指導加工方法。[3] 這是一個富有生命力的研究課題，該課題引出了隨後的諸多關於固體藥物無序程度所導致的不同加工方法的研究。Dr. York還率先使用了反氣體色譜（inverse gas chromatography, IGC）來評估表面能。諸如流動性之類的粉末學性質顯然與表面固有的性質和表面-表面相互作用有很大的關係。不幸的是，表面特性，特別是顆粒樣品的表面研究具有很大的難度。IGC在當時已被用於其他學科，Dr. York看到了這種方法具有評價藥物粉末的潛力。隨後Dr. York應用IGC成功研究了硫酸沙丁胺醇和乳糖一水合物的批次間差異。[4][5] Dr. York也開創了應用管理學和工程學知識理解複雜工藝流程的先河。在與Ray Rowe (Zeneca的前身) 長期合作的過程中，Dr. York一直在應用如神經網路來模擬和理解製藥流程，特別是一些片劑處方。[6] 在千禧年之初，過程分析化學和後來的過程分析技術 (process analytical technologies, PAT) 越來越受到製藥界的關注。Dr. York此時發表了很多與PAT7有關的重要工作，並促進更廣泛的實施PAT監管準則。[7]

提高口服生物利用度的製劑

在當今藥物開發時代，通常使用相應的製劑以增強溶解度較低的藥物的口服生物利用度。但是，直至Dr. York在20世紀80年代展開相應的研究，這種方法尚未萌芽。當時，Dr. York認為只有加強對可提高溶解度製劑的基礎研究，才能研發出性質穩定而有利於開發的製劑。所以他選擇專註研究於無定形固體分散體和包合物這2種藥物和輔料之間的分子相互作用至關重要的製劑。他使用呋塞米作為低溶解度的模型藥物，他的小組系統地研究了製劑的物理化學狀態和藥物與聚合物之間的氫鍵相互作用力。[8] 另一個獨特的研究為呋塞米固體分散體在健康的人類受試者的臨床試驗。[9] 通過這項工作，Dr. York證明了體外溶出中的過飽和現象可轉化為優良體內藥效；這是第一個系統地關聯了固態分子間相互作用與體外溶出性能，並最終聯繫到體內藥效的重要研究。在無定型固體分散體中的藥物-聚合物相互作用力如今已經被廣泛研究。Dr. York小組在這方面的工作為後來2000年代的利用無定形固體分散體增強生物利用度的研究奠定了基礎，這些研究目前仍在進行。

超臨界流體和粒子設計

在20世紀90年代，雖然許多重要的多晶和晶體的性質都已經得到了充分的研究，但是晶體工程在製藥領域的研究仍然比較初級。Dr. York創新地將超臨界流體 (supercritical fluid, SCF) 技術應用於藥物結晶。SCF結晶的優勢在於：包溫度和壓力可調節、處理環境封閉、環境友好、加工條件溫和與低成本。[10] 他的研究表明SCF技術可用於優化粒子形成過程，特別適用於對顆粒粒徑規格要求嚴格的吸入式產品。另外，SCF結晶可通過微調結晶條件來生產不同種類的純相多晶粉末。[11] 這一開創性的工作證明了SCF對顆粒製備的優良特性，為今後該領域的許多研究奠定了基礎。。

能夠設計和生產具有諸如良好可壓性等理想性質的粒子一直以來都是藥學科學家渴望摘得的聖杯。為了開發這樣一個技術，表徵粉末、顆粒和壓制物的內部、外部特徵的技術是必不可少的。近些年來，他一直擔任中國科學院客座教授與在中國的同事合作，利用同步輻射技術在前所未有的尺度上解析複雜製劑的結構。[12] 這些在3D水平上解析粒子結構的新嘗試將會在日後的複雜製劑系統設計中起到舉足輕重的作用。

創業

Dr. York利用SCF粒子研究創立了一家利用SCF技術，依託大學為平台的公司——Bradford Particle Design (BPD)。BPD開發了一種稱為「超臨界流體分散增溶」的加工方式。這種處理方法使得藥物能夠溶解在有機溶劑中，然後與反溶劑、超臨界二氧化碳相互作用導致分散，溶劑萃取和粒子形成。BPD科學家使用這種方法來減少批次間差異和晶體紊亂。經過該手段製備的微米級別的粒子相較於利用研磨法製備的相同大小的粒子擁有更好的流動性和更低的粘附性。BPD的研究在2000年被Nektar公司以2億美元收購。目前在Dr. York幫助創立了CrystecPharma Ltd.和Lena Nanoceutics Ltd.兩家公司。

參考文獻

1. Dr. York P. Proceedings: a study of the in vitro dissolution behaviour of different brands of sulphathiazole tablets and tetracycline hydrochloride capsules. West Afr J Pharmacol Drug Res. 1974;2(1):91P.

2. Hüttenrauch R. MolekulargalenikalsGrundlagemodernerArzneiformung. Acta Pharm Technol Suppl. 1978;6:55-127.

3. Grant JW, Dr. York P. Entropy of processing: a new quantity for comparing the solid state disorder of pharmaceutical materials. Int J Pharm. 1986;30: 161-180.

4. Ticehurst MD, Rowe RC, Dr. York P. Determination of the surface-properties of 2 batches of salbutamol sulfate by inverse gas-chromatography. Int J Pharm. 1994;111(3):241-249.

5. Ticehurst MD, Dr. York P, Rowe RC, Dwivedi SK. Characterisation of the surface properties of alpha-lactose monohydrate with inverse gas chromatography, used to detect batch variation. Int J Pharm. 1996;141(1-2):93-99.

6. Shao Q, Rowe RC, Dr. York P. Comparison of neurofuzzy logic and neural networks in modelling experimental data of an immediate release tablet formulation. Eur J Pharm Sci. 2006;28(5):394-404.

7. McMahon LE, Timmins P, Williams AC, Dr. York P. Characterization of dehydrates prepared from carbamazepine polymorphs. J Pharm Sci. 1996;85(10):1064-1069.

8. Doherty C, Dr. York P. Evidence for solid-state and liquid-state interactions in a furosemide polyvinylpyrrolidone solid dispersion. J Pharm Sci. 1987;76(9): 731-737.

9. Doherty C, Dr. York P. The in vitro pH-dissolution dependence and in vivo bioavailability of frusemide-PVP solid dispersions.J Pharm Pharmacol. 1989;41(2):73-78.

10. Shekunov BY, Dr. York P. Crystallization processes in pharmaceutical technology and drug delivery design. J Cryst Growth. 2000;211(1-4): 122-136.

11. Daintree LS, Kordikowski A, Dr. York P. Separation processes for organic molecules using SCF technologies. Adv Drug Deliv Rev. 2008;60(3):351-372.

12. Yin XZ, Wu L, Li Y, et al. Visualization and quantification of deformation behavior of clopidogrel bisulfate polymorphs during tableting. Scientific Rep. 2016;6:1-11. Article Number 21770.

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