葉穎江：消化系統腫瘤肝轉移的治療策略

本文原載於《中華消化外科雜誌》2016年第2期

消化系統惡性腫瘤通常起源於空腔或實質臟器的上皮，如胃癌、結直腸癌、肝癌、胰腺癌、膽囊癌；另有少部分腫瘤為間葉組織來源如：胃腸間質瘤、神經內分泌腫瘤等。轉移是消化系統惡性腫瘤發展的終末階段，而肝臟則是血源性轉移的最好發部位。已有的研究結果顯示：胃癌肝轉移的發生率高達４０％～５０％［１］。２５％的結直腸癌患者在確診時即合併肝轉移，另有約２５％的患者在結直腸癌原發灶根治術後發生肝轉移［２］。因此，肝轉移癌的治療，對於消化系統腫瘤患者的預後具有重要意義。

Ｆａｈｙ等［３］的研究結果表明：未經治療結直腸癌肝轉移患者的生存時間僅為６．９個月，而肝轉移灶能完全切除患者的中位生存時間為３５個月，５年生存率可達３０％～５０％。因此，結直腸癌肝轉移患者治療方式的選擇對其預後有重要意義。

結直腸癌肝轉移的治療採取以手術治療為主，多種治療方式有機結合的綜合治療。肝轉移灶的Ｒ０切除仍是目前可能治癒結直腸癌肝轉移的唯一方法。因此，符合手術適應證的患者推薦在適當的時機施行手術治療；若初始肝轉移灶不可切除的患者可選擇行新輔助化療，以期轉化為可切除的肝轉移選擇適當時機施行手術治療。　

肝轉移灶切除的手術適應證通常包括［４］：（１）結直腸癌原發灶能夠或已經行根治性切除。（２）根據肝臟解剖學基礎和病灶範圍肝轉移灶可行Ｒ０切除，且要求保留足夠的肝功能，剩餘肝臟體積≥５０％（同步切除原發灶和肝轉移灶）或≥３０％（分階段切除原發灶和肝轉移灶）。（３）患者全身狀況允許，沒有不可切除的肝外轉移灶。如果是結直腸癌確診時發現肝轉移，當肝轉移灶小、且多位於周邊或局限於半肝，肝切除體積＜５０％，肝門部淋巴結、腹腔或其他遠處轉移均可切除時，建議行原發灶和轉移灶同步切除術［４］。當不滿足同步切除時，也可選擇原發灶和肝轉移灶分階段切除，即先手術切除結直腸癌原發灶，再分階段切除肝轉移灶，時機選擇在結直腸癌根治術後４～６周。對於既往結直腸原發灶為根治性切除且不伴有原發灶複發，肝轉移灶能完全切除且肝切除體積＜７０％（無肝硬化患者），應當予以手術切除肝轉移灶。　

另外，關於可切除結直腸癌肝轉移可增加術前新輔助化療。對於結直腸癌確診時即發現肝轉移的患者，在原發灶無出血、梗阻或穿孔時可考慮應用新輔助治療，方案包括ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ或ＣａｐｅＯＸ。也可聯合分子靶向治療，但其效果仍有爭議，且貝伐珠單克隆抗體可能會帶來肝臟手術中更多的出血和術後更多的傷口問題，故建議手術時機應選擇在最後１次使用貝伐珠單克隆抗體治療後６～８周；而西妥昔單克隆抗體的治療只應用於ＫＲＡＳ基因野生型的患者［４］。為減少化療對肝臟手術的不利影響，新輔助化療原則上≤６個周期，一般建議２～３個月內完成化療並施行手術治療。對於結直腸癌根治術後發生肝轉移的患者，如果原發灶切除術後未接受過化療的患者，或者發現肝轉移１２個月前已完成化療的患者，可採用新輔助治療，時間為２～３個月。而肝轉移發現前１２個月內接受過化療的患者，新輔助化療作用有限，應考慮直接切除肝轉移灶，繼而行術後輔助治療。

對於不可切除的結直腸癌肝轉移則主要以綜合治療為主，包括全身化療、介入化療、分子靶向治療以及針對肝轉移灶的局部治療如ＲＦＡ、無水酒精注射、放射治療等，治療方案的選擇應基於患者病情基礎，通過多學科團隊討論得出。部分初診無法切除的肝轉移灶，經過系統的綜合治療後可轉為適宜手術切除，其術後生存率與初始肝轉移灶手術切除的患者相似［５］。

肝臟是胃癌遠處轉移最常見的靶器官，肝轉移是胃癌患者死亡的主要原因。如果伴有肝轉移，胃癌患者的５年生存率甚至＜１０％。如胃癌肝轉移患者不行干預治療，則患者中位生存時間僅為３～５個月，通常肝轉移診斷後的中位生存時間為５～３４個月，如同時存在肝外轉移則預後更差［６］。胃癌肝轉移的標準治療方法尚未建立。姑息性輔助化療可用於無法手術的患者，其中位生存時間可升至７個月［７］。肝部分切除術用於治療結直腸癌肝轉移患者已經被廣泛接受，但是對於胃癌合併同時性或異時性肝轉移患者，肝轉移灶切除術是否能夠使患者獲益尚不能確定。胃癌患者中手術切除肝轉移灶很少應用，因為肝轉移患者常合併肝外轉移灶，如腹膜轉移、淋巴結轉移或直接侵犯其他器官。與結直腸癌不同，胃癌肝轉移常提示病變廣泛，只有＜２０％的肝轉移患者可行肝切除術，肝切除術後患者生存率仍然不理想，有２／３的患者最終發生肝內複發，這種２年內的高複發率可能是由行肝切除術時存在隱性肝內轉移灶引起［８］。但是如果胃癌患者合併單發肝轉移灶，病灶直徑＜５ｃｍ，且不存在肝外轉移，可嘗試切除肝轉移灶。胃癌肝轉移灶切除術後複發的腫瘤通常位於肝內（６２％～７９％）［９］。因此，剩餘肝臟是術後監測的重點。提高生存率最好的方法是加強術後對於二次複發的監測。肝轉移灶切除術後輔助化療的有效性尚無相關研究結果驗證。對於肝內二次複發的轉移灶手術意義不大，通常會選擇全身化療。胃癌肝轉移的其他方法還包括：肝動脈灌注化療、經導管動脈栓塞化療和熱消融治療，但是這些治療的有效性和安全性尚未完全確定。因此，上述治療方法的適應證或禁忌證仍然不明確。對於大多數胃癌患者而言，肝臟轉移常提示病變已經比較廣泛。局部治療已經不足以緩解疾病進展，特別是對於合併肝外轉移的患者。

胃腸間質瘤（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｒｏｍａｌｔｕｍｏｒ，ＧＩＳＴ）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，占消化道惡性腫瘤的１％～３％。已有的研究結果顯示：約４０％ＧＩＳＴ患者在切除原發灶後會發生轉移，而其中約１７％發生肝轉移［１０］。在單純手術治療ＧＩＳＴ肝轉移的年代裡，肝轉移灶切除後５年生存率為２７％～３４％，中位生存時間為３６～４７個月，而酪氨酸激酶抑製劑的出現極大程度改變了ＧＩＳＴ的治療理念；手術聯合酪氨酸激酶抑製劑治療ＧＩＳＴ肝轉移，患者１、２、３年總體生存率分別為９６．７％、７６．８％和６７．９％，與單獨運用其中某一種治療方式比較，聯合治療後患者生存率更高［１１］。伊馬替尼（酪氨酸激酶抑製劑）是ＧＩＳＴ肝轉移的一線治療方案，如果伊馬替尼治療有效，應持續用藥，直至疾病進展或出現不能耐受的毒性。ＧＩＳＴ肝轉移單純行外科手術治療，不論是根治性手術或姑息性手術，患者預後均不佳，多數患者很快複發或再次轉移。對於伊馬替尼治療期間肝轉移灶局限性進展的患者，若手術可以完整切除病灶，建議施行手術治療，術後繼續原劑量伊馬替尼或增加劑量治療；對於伊馬替尼治療期間肝轉移灶廣泛性進展的患者，除非出現嚴重併發症（梗阻、出血等），一般不考慮施行手術治療，應酌情考慮伊馬替尼加量或使用舒尼替尼替代治療［１０］。

膽囊癌是最常見且最具有侵襲性的膽道系統腫瘤，每年全世界有＞１４００００人罹患膽囊癌，＞１００００例患者死於該病［１２］。膽囊癌肝轉移主要途徑包括：（１）直接浸潤至鄰近膽囊床附近的肝實質。（２）經膽囊靜脈途徑進入肝臟侵犯肝Ｓ４ｂ段和Ｓ５段。（３）通過肝十二指腸韌帶淋巴結經肝門途徑沿淋巴管道和Ｇｌｉｓｓｏｎ系統轉移至肝臟。前２條侵犯途徑僅導致肝床局部受累及，行肝Ｓ４ｂ＋Ｓ５段切除術即可達到Ｒ０切除。對於肝床受累＞２ｃｍ、腫瘤位於膽囊頸部、侵犯膽囊三角或合併肝十二指腸韌帶淋巴結轉移者，這提示癌細胞沿淋巴管道或Ｇｌｉｓｓｏｎ系統轉移至整個右半肝，需行右半肝或右肝三葉切除術［１３］。膽囊癌肝轉移手術應盡量保留更多的肝組織，術後需輔助化療或放化療，化療方案選擇吉西他濱、氟尿嘧啶類藥物或以吉西他濱為基礎的聯合化療；對無法行手術切除的患者，則考慮吉西他濱和順鉑聯合化療為一線化療方案，替代方案包括吉西他濱聯合卡培他濱，及其他氟尿嘧啶或吉西他濱為基礎的化療［１４］。

5胰腺癌肝轉移

８０％的胰腺癌患者確診時已是中晚期，其中約５０％已發生遠處轉移，而肝轉移最為常見［１５］。化療是胰腺癌肝轉移患者的主要治療手段，吉西他濱單葯或聯合方案則是化療的首選方案。對於吉西他濱耐葯的患者可採用ＦＯＬＦＯＸ作為二線化療方案。化療聯合分子靶向藥物治療或放療亦可取得一定療效。根治性手術對胰腺癌肝轉移的預後尚需進一步研究，而姑息手術作為胰腺癌肝轉移的輔助治療，可用於緩解癥狀，改善患者生命質量。肝動脈栓塞化療是胰腺癌肝轉移局部治療的重要方法，有望使患者遠期生存獲益。其他治療包括ＲＦＡ、冷凍治療放射性粒子植入等，目前尚沒有明確證據顯示其能夠延長患者生存時間。

由於消化系統腫瘤種類較多，生物學行為各異，發生肝轉移後的治療效果也不盡相同，因此，臨床工作者需要以多學科團隊診斷與治療為基礎，圍繞患者的疾病特點，制訂系統化的綜合治療方案。

參考文獻（略）

（收稿日期：2016-02-01）

（本文編輯：趙蕾、陳敏）