糞菌移植：古方今用前景無限

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每個成人體內約有500~1000種不同種類的細菌，可繁殖出的個體細胞約100萬億個，約為人體全部體細胞的10倍。普林斯頓大學的生物學家邦妮?巴斯勒(BonnieBassler)曾經舉過一個例子：某種意義上，當我們看到一個行走在大街上的人時，看到的90%是細菌。這些細菌中絕大多數與人類是共生關係，在維持胃腸道功能健康方面有舉足輕重的作用，所以有人把它們稱為「被遺忘的器官」。

目前越來越多的研究者認識到腸道微生態失衡與腸易激綜合征(IBS)、炎症性腸病(IBD)、結腸癌等多種消化系統疾病以及過敏、肥胖、糖尿病等全身性疾病有關，患者的腸道微生態與健康人群相比存在差異。基於此，人們開始意識到一種可起到關鍵治療作用的古老的治療方法――糞菌移植(FMT)。

臨床病例

一般情況

患者男性，22歲。主因「反覆口腔潰瘍10年，腹痛50餘天、發熱1個月余」於2013年11月9日入院。

患者於10年前反覆出現口腔潰瘍，未予診治。2013年9月出現腹痛，以臍周為著，持續約10餘小時後自行緩解，無腹脹、腹瀉，無發熱、寒戰等癥狀。外院行上腹部CT正常。

3天後患者腹痛癥狀再次發作，伴發熱，體溫最高為38.8℃，以午後至夜間明顯，可自行降至正常。行下腹部CT示：末段迴腸壁增厚，伴周圍系膜淋巴結增大。結腸鏡檢查提示：回盲部見巨大潰瘍灶累及1/2腸壁，表面可見散在新生血管覆有白苔，活檢質脆、易出血，瓣口狹窄未能進入迴腸末端，余未見異常。腸鏡病理示：回盲部黏膜慢性炎伴滲出、壞死，間質大量淋巴細胞、漿細胞浸潤。口服美沙拉嗪(4片，qid)，癥狀緩解。

現病史

10月患者再次出現口腔潰瘍、腹痛、發熱等癥狀，入住我院查超敏C反應蛋白(hs-CRP)：32.3mg/L，血沉(ESR)：66mm/h，血清T細胞斑點試驗(T-spot)：陰性，胸片檢查正常。

結腸鏡檢查示，迴腸末端10cm至回盲瓣口可見巨大黏膜凹陷，覆黃白苔，黏膜充血，病變致回盲部變形，瓣口開放(圖1)。腸鏡病理示(回盲部、迴腸)黏膜慢性炎急性活動伴潰瘍形成。

患者診斷為「克羅恩病」，給予布地奈德治療，並輔助給予調節腸道菌群等對症支持治療，但癥狀仍間斷出現。今遂以「克羅恩病」收入院。

入院後情況

癥狀：間斷臍周及左側腹疼痛，伴噁心、嘔吐。間斷髮熱，體溫38.5℃左右，可自行降至正常。便秘，大便約3~4天1次。化驗ESR：53mm/h，CRP：64.6mg/L，艱難梭菌：陽性。克羅恩病疾病活動指數(CDAI)評分：263。

治療：口服甲硝唑(0.5g，tid，連服7天)，複查艱難梭菌仍為陽性。於2013年11月19日行FMT治療(圖2)，供體為其健康表兄弟。

術後隨訪：術後3小時解大便，6小時再次解大便，無腹痛。術後第1天體溫最高為38.2℃，之後幾天無發熱。

術後1周複查ESR：33mm/h，CRP：30.6mg/L，艱難梭菌：陰性，CDAI評分：139.6。

糞菌移植技術

供體篩選

目前，糞菌移植供體多為配偶、親屬或健康志願者。供體篩選時須排除如下情況：①近3個月內曾使用抗生素;②曾使用免疫抑製劑或化療藥物;③既往有肝炎、結核或其他傳染性疾病;④過度肥胖;⑤患有IBD、IBS、慢性腹瀉或便秘;⑥患有胃腸道腫瘤或息肉;⑦使用毒品類或精麻藥物;⑧不正當的性生活;⑨近期有疫區旅遊史。

此外，對供者還須行的相關檢查包括：血液檢測[血常規檢測、肝炎相關檢測、人類免疫缺陷病毒(HIV)及梅毒檢測、基本肝腎功能檢測等]、糞便檢測(大便常規檢測、腸道菌群分析、艱難梭菌檢測等)。

糞菌準備

FMT的材料準備主要分為三個步驟，即稀釋、混勻和過濾。目前所報告的材料準備過程存在很大差異。生理鹽水是最常用的稀釋溶液，其次為水和牛奶。有研究發現，增大糞便的重量和糞菌濾液的體積可提高疾病的緩解率，但這一趨勢並不顯著，如接受糞菌濾液>500ml的患者疾病緩解率為97%，而<200ml者為80%。

按照阿姆斯特丹操作流程，新鮮糞便(200g~300g，溶解於500ml無菌生理鹽水中)最好在6小時內移植給患者。

近來有報告表明，冰凍的糞便樣本與新鮮糞便樣本治療艱難梭菌感染(CDI)患者的結果差異不大。這一現象表明，通過建立捐贈者糞便樣本庫，從而擴大糞菌移植治療在臨床上的應用這一方案是可行的。

治療途徑

FMT的治療途徑包括鼻胃管、鼻空腸營養管、上消化道內鏡、結腸鏡以及保留灌腸等。一項系統綜述報道，通過上消化道內鏡、鼻胃管、鼻十二指腸管治療，CDI患者的緩解率為76%~79%，而通過結腸鏡治療的平均緩解率為91%。

然而近來的一項隨機對照研究卻表明，將糞菌濾液輸注至十二指腸，與經結腸鏡治療CDI患者的療效無明顯差異。我們的經驗發現，輸注糞菌濾液至十二指腸治療IBD合併CDI是有效的。

適應證

FMT治療被報告最多的適應證為CDI，包括難治性、複發性以及重度CDI患者。系統綜述報告，FMT治療複發性CDI患者的緩解率可達90%左右。

其他適應證還包括：IBD、IBD合併CDI、IBS、不明原因腹痛、腹瀉、便秘以及非胃腸道疾病，如代謝綜合征(肥胖、2型糖尿病)、慢性疲勞綜合征、心血管疾病、自身免疫性疾病(多發性硬化、特發性血小板減少性紫癜)、神經系統疾病、自閉症等。其綜合臨床緩解率可達85%以上，多數患者於治療1~4天內開始起效。

但目前多數文獻的隨訪時間小於1個月，因此，包含有長期隨訪的大規模前瞻性臨床研究仍須進一步開展。

注意事項

FMT作為一種古老的治療手段，最早在4世紀的中國被記載，但作為主流治療是在1958年被報告。就目前觀察，短期不良反應可能有：移植治療當天出現輕度腹瀉、噯氣、腹脹、噁心等，少數患者出現腹痛、便秘、嘔吐、頭痛、發熱、皮疹、結腸炎等。但通常這些不良反應比較短暫，長期隨訪暫未發現不良反應。然而足夠的長期隨訪數據仍然缺乏，因此仍須進一步的研究證實。

糞菌移植臨床應用回顧和展望

糞菌移植應用的歷史

FMT的定義是將健康人糞便中的功能菌群移植到患者胃腸道內，重建具有正常功能的腸道菌群，以實現對腸道內外疾病的診療。

FMT起源於1700多年前的中國，據我國第一部急診醫學手冊《肘後備急方》記載，早在東晉時期，著名中醫葛洪就已開始使用糞便懸液治療食物中毒和嚴重腹瀉。書中描述「飲糞汁一升，即活」，可見其具有「起死回生」之奇效。

明朝醫學家李時珍在《本草綱目》中記載了使用新鮮糞便懸液、發酵糞便溶液、干糞或嬰兒糞便可有效治療腹痛、腹瀉、嘔吐、便秘等腹部疾病。古時的醫生將含人糞汁的藥方命名「黃龍湯」。

糞菌移植臨床應用進展

近代有關FMT的報告首次發表於1958年，對4例難治性CDI的患者進行FMT後，治癒率為100%。1989年，班內特(Bennet)等首次報告了利用FMT治療IBD患者，在移植後長達11年的時間裡患者疾病一直處於緩解期(未使用其他的藥物)。

研究指出，IBD患者使用免疫抑製劑後出現的慢性反覆腹瀉實為CDI感染，經FMT治療後可得到有效控制。對於因使用抗生素或是由結腸感染引起腸道菌群變化的潰瘍性結腸炎(UC)患者，FMT可能是一種更好的治療方法。荷蘭阿姆斯特丹大學埃爾斯?萬(Els van)博士的團隊於2013年初在《新英格蘭醫學雜誌》發表了第一篇用FMT治療CDI的隨機對照研究，探討了艱難梭菌反覆感染的患者經供體糞便十二指腸輸注治療後的良好效果，此感染治癒效果較抗生素相比高3倍。

除將FMT應用於治療消化道疾病以外，另有研究顯示將健康瘦人的糞便移植給代謝綜合征患者，可增強患者的胰島素敏感度。與此同時，FMT還被成功用於治療其他幾種非消化道疾病，如帕金森病、自閉症、多發性硬化等。

糞菌移植面臨的挑戰

截至目前全世界已有近900例CDI、IBD等患者接受了FMT治療，其中最小年齡16個月，最大年齡95歲，整體療效顯著。系統綜述表明FMT對IBD的治療有效率接近80%。

2013年在美國國立衛生研究院(NIH)和美國食品與藥物管理局(FDA)召開的研討會上，首次將FMT納入政府管理行列，也是FDA第一次將糞便作為藥物對待。若美國醫生要開展這一治療手段，須按照新葯研究程序向FDA提供詳細的操作步驟。2013年初，FMT被寫入臨床指南，用於治療複發性CDI。

然而目前臨床應用中仍有大量問題尚未解決，如多為個案報告、缺乏前瞻性研究。供體的選擇、移植最佳劑量及途徑、糞菌的製備等缺乏臨床研究及統一規範。

FMT是介於組織器官移植和益生菌療法之間的方法，其風險仍未知，出台相應的管理法規非常困難。相信通過目前已開展或擬開展的前瞻性隨機對照臨床研究，我們將更加清楚地認識到不同移植途徑、移植劑量的FMT在治療消化道及消化道以外全身疾病時的療效及安全性，可為臨床實踐中制定FMT的決策提供循證醫學證據。