這個失去皮膚、渾身血紅的「蝴蝶男孩」,竟然活下來了

提示:本文有部分圖片可能引起不適,閱讀前請做好準備。

作者:游識猷

編輯:odette

哈桑(Hassan)就要死了,他才7歲。

2015年6月,哈桑被送進了德國波鴻魯爾大學(Ruhr University)附屬兒童醫院燒傷科,他看上去就像受過非人的虐待——整個人都是血紅色,全身上下的皮膚幾乎都是破損、水泡和感染。住院後不久,他失去了全身60%的皮膚。又過了幾周,他失去了80%的皮膚。只有頭部和左腿上還剩了點整塊的皮膚。只有注射嗎啡,才能略為緩解他的痛苦。

左滑看圖片:

被送進醫院的哈桑。

圖片來源:參考文獻[1]

哈桑問他的父親:「為什麼我會得這種病?為什麼我要過這樣的生活?」

父親無言以對。

紙一樣皮膚的男孩

皮膚是人體最大的器官,它像空氣一樣缺少存在感,也像空氣一樣,一旦失去,就會讓人發現它有多重要。失去了皮膚屏障,脆弱的肉身、敏感的神經,就會直接暴露在各種傷害之前。

最外層是表皮,然後是真皮,在表皮與真皮之間有一層「細胞外間質」,把表皮牢牢地「粘」在真皮之上。

細胞外間質中有一種蛋白,叫層黏連蛋白-332(laminin-332),編碼這種蛋白的有兩個基因,其中一個叫LAMB3基因,編碼這個蛋白的β3亞基。

哈桑正是LAMB3基因出了問題。

在熒光顯微鏡下看,綠色的表皮與黑色的真皮之間,那層粉紅色就是細胞外間質所在。圖片來源:sciencelife.uchospitals.edu

2個微小的鹼基突變,讓哈桑的這種蛋白失去了作用,失去了「膠水」的表皮無法黏附在真皮上,也無法保護嬌嫩的真皮。他的皮膚變得像紙一樣脆弱。日常磕碰,甚至像穿衣這樣的輕輕摩擦,都會讓皮膚受傷,繼而出現糜爛和水皰。那些普通人根本不會在意的微小劃痕,在他身上都會變成一個個巨大傷口。

這種先天遺傳病,叫交界型大皰性表皮鬆解症(JEB)。大概200萬人里才會有一個人出現這種變異。患者只能減少活動,盡量穿寬鬆衣服,用繃帶、手套等保護脆弱部位,每天清理傷口防止感染,服用大量止痛藥……即使如此,他們的皮膚還是會反覆破潰,好不容易癒合,又往往會留下瘢痕,導致手腳變形、手指併合、關節痙攣。由於皮膚長期處在慢性炎癥狀態,他們還容易得上皮膚癌。

左滑看圖片:

患有大皰性表皮鬆解症的新生兒。

圖片來源:Medscape

回想一下你上次被紙割傷的痛楚,然後想像一下,如果你全身一半以上都是這種傷口,感覺會如何?

這就是JEB患者的日常生活。

每一天,戰戰兢兢,如履薄冰,任何一次大面積感染,都可能要了他們的命。

得了這種病的孩子, 40%沒有活過青春期。這是一種不治之症。

而哈桑是其中一個。

從無計可施到基因療法

托比亞斯·羅特弗特(Tobias Rothoeft)醫生是治療哈桑的燒傷科醫生,他和同事們已經試過了所有辦法:換敷料,用抗生素,插管灌食,每周輸300ml紅細胞,用人造皮膚,移植孩子父親的皮膚……

但孩子的情況在不斷惡化。

哈桑入院5周時,醫生已經無計可施。各項指標越來越差,羅特弗特不得不找來哈桑的父親,艱難地對他說,他們應該考慮把哈桑轉去安寧照護了。

姑息治療,可以讓這孩子走得不那麼痛苦。

當然,如果無論如何也要拚死一搏,那麼確實還有一個辦法。

醫生們在醫學期刊里查到過一個義大利團隊9年前發表的論文。義大利科學家在兩個JEB患者身上試了基因療法:將皮膚細胞取出來,將正常的LAMB3基因轉進去;然後把這些轉基因皮膚細胞在體外培養成一塊塊「皮膚拼布」,再貼回去。那些轉基因表皮細胞在8天里就成功長到了病人身上,後來逐漸成了正常皮膚。

義大利團隊2006年在一個JEB患者右上臂小範圍嘗試了轉基因皮膚移植。圖片來源:參考文獻[2]

這是個風險很大的辦法。

一,這個實驗療法只在兩個病人身上小範圍試過,而哈桑需要換掉全身80%的皮膚,這是史無前例的。

二,被基因改造過的幹細胞可能無法正常分化為皮膚。改造過的皮膚,移植後也可能會被哈桑的免疫系統排斥。

三,手術準備、移植過程漫長而痛苦,哈桑現在的身體狀況未必撐得住,哈桑可能會經受更多痛苦,然後依然會死去。

但這確是最後也是唯一的希望。

哈桑父母說,好。

2015年7月,醫院倫理審查委員會批准了這個實驗治療方案。8月,當地政府給出了許可。

基因治療,正式啟動。

義大利與德國的聯合行動

「簡單地說,沒有你的上皮細胞,你活不下去。」米歇爾·德盧卡(Michele de Luca)說。

米歇爾·德盧卡,義大利基因治療研究者,接到求助後,他趕往德國去救哈桑。圖片來源:cbc.ca

德盧卡來自義大利的摩德納與雷焦艾米利亞大學(University of Modena and Reggio Emilia),是那個基因療法的創造者。但即使是他,也沒有十足把握。

要不是哈桑別無選擇,可能沒人有勇氣進行這樣的治療。

第一步,從哈桑的左腿內側,取下一小塊邊長4厘米的、比較完好的皮膚。在體外培養他的皮膚細胞。

第二步,製造帶有完好LAMB3基因的逆轉錄病毒。

第三步,將逆轉錄病毒加入皮膚細胞里,等著病毒將基因插入皮膚細胞的基因組內。然後這些細胞就會帶著完好的LAMB3基因不斷複製。

幹細胞移植和基因治療,最大的風險就在於導致癌症。逆轉錄病毒會把基因隨機插回基因組裡,如果破壞了一些抑癌基因,那麼就可能把細胞變成癌細胞。而且這樣的癌細胞還可能生長分裂極快,超過其他細胞,成為優勢細胞。

為此,研究團隊特地靠測序確定了插入的位點。他們發現,插入的地方有很多,至少27000多個。40%插在了基因組裡的「垃圾段」,47%插入了不表達蛋白的基因里。幸運的是,沒有一個破壞了已知的抑癌基因。另外,沒有任何一種細胞長得特別快。

繼續培養那些皮膚細胞,慢慢出現了三種細胞群:皮膚幹細胞組成的「幹細胞克隆」(holoclone),部分細胞分化的「部分分化克隆」(meroclone),所有細胞都終末分化的「終末分化克隆」(paraclones)。

這三種克隆都能在纖維蛋白基質上長成單層細胞。也都將被貼到哈桑身上。

最後,科學家培養皿里長出了許多「人皮拼圖」,小的大概4厘米見方,大的大概8厘米見方,全部加起來,一共是0.85平方米的單層皮膚。

德國醫生輕輕用鑷子提起一片「皮膚細胞貼片」。這些浸泡在粉紅色細胞培養液里、果凍一樣的東西,就是長在纖維蛋白基質上的上皮細胞。圖片來源:CMR Unimor

2015年10月,第一次手術。醫生清理乾淨創面,把皮膚貼回了哈桑的四肢。為了保持完全靜止以幫助皮膚生長,醫生用了異氟烷,將哈桑連續麻醉了12天。

他撐了過來。

2015年11月,第二次手術。這次皮膚要被貼回軀幹上的剩餘部分,主要是背、臀部、左手和肩頭。再次長期麻醉的風險太大,這次術後,哈桑沒有被連續麻醉,他必須靠自己的意志力忍住。

他忍住了。

這個孩子雖然才7歲,卻已經因為經歷過的苦難而變得堅強。

第二次移植手術4天後,醫生髮現哈桑的背部有屎腸球菌感染。還好,新皮膚挺住了。

2016年1月,又做了一次手術修補,這次貼了肋部、喉部、右腿、右手和肩部。那裡有表皮葡萄球菌感染。又一次,新皮膚挺住了。5周後,所有的「人皮拼圖」終於各歸其位,覆蓋了哈桑80%的皮膚。

沒有排異反應出現,免疫系統毫無反抗地接受了新皮膚。當然了,這些皮膚本來就是哈桑的一部分,現在只是經過了一些小小的改造而已。

哈桑的治療過程示意圖。圖片來源:參考文獻[3]

2016年2月,哈桑出院。他一共在ICU里呆了整整8個月。一度沒有任何人相信,他能活著離開那裡。但現在他痊癒了,帶著80%的新皮膚。

而哈桑的父親,也終於可以回答兒子那個問題——為什麼我會得這種病?為什麼我要過這樣的生活?

因為有些孩子是只小蝴蝶,需要蛻一次皮,才能長大。

哈桑的轉基因皮膚。圖片來源:參考文獻[1]

尾聲

皮膚並不是一個靜態的器官,它是不斷複製,每個月全面更新的。

術後4個月、8個月、21個月,醫生分別從哈桑身上取了三次皮膚組織做活檢,每次都得出同一個結論:基因修改過的皮膚細胞,功能良好。那些新皮膚長出了汗毛與汗腺,有韌性,有彈性,和正常人的皮膚沒什麼兩樣。

科學家們表示滿意,「我們做這些活檢已經差不多夠了,不能做個沒完,他是個病人,不是小白鼠。」

左圖,取活檢的傷口正常癒合,沒有像過去那樣起一個大水皰。右圖,即使揪起皮膚也不再擔心弄傷哈桑。圖片來源:參考文獻[1]

科學家還發現一件很神奇的事。

在4個月時,也就是哈桑全身的皮膚細胞大概更新過4輪的時候,當初的27000多種插入位點,絕大部分消失了,只剩下了幾百種插入位點。也就是說,絕大部分移植的細胞,雖然活了,卻沒有複製留下自己的後代。

從前科學家一直有個疑問,人體皮膚到底是所有細胞都能複製更新,還是少數皮膚幹細胞負責更新全部皮膚?從現在哈桑的結果看,後一種猜想是對的,在全部皮膚細胞里,大概有5%是皮膚幹細胞,它們負責複製、分化、更新所有的皮膚。哈桑小朋友,就這樣幫科學家解決了一個難題。

至於哈桑的未來,德盧卡還是相當樂觀的。從過往燒傷病人的皮膚移植病例來看,只要皮膚成活,預後都非常良好,有些燒傷病人已經跟蹤隨訪了30年,沒有大問題。他說:「我認為這些再生的上皮能用上一輩子。」

現在,9歲的哈桑過著一個正常孩子的生活,他不需要服用任何藥物,也不用塗任何油膏。他上學,踢足球,跟小夥伴打鬧,在陽光下奔跑,有時跌倒,但受傷的皮膚會正常痊癒。有時他會主動脫掉外衣,炫耀自己的新皮膚。

曾經會讓他痛苦的碰觸,他現在已經能大笑著接受。

這些都是他此前從未享受過的生活。

哈桑在踢足球。圖片來源:bbc視頻截圖

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