述評 | 下肢深靜脈血栓形成治療指南與實踐

感謝中國醫科大學附屬第一醫院劉永鋒教授為本期微信推送提供封面圖片

下肢深靜脈血栓形成治療指南與實踐

王深明，武日東

中國實用外科雜誌 2015 Vol.35(12) : 1264-1266,1304

深靜脈血栓形成是一種常見的、嚴重的疾病，多繼發於手術、分娩、腫瘤等危險因素，發病率呈逐年上升趨勢。若得不到及時治療，將會發生一系列併發症，影響病人生活質量甚至危及生命。其中，最為嚴重的是深靜脈血栓形成後綜合征及肺栓塞。因此，必須重視深靜脈血栓形成的早期、規範治療。目前，國內外均有關於深靜脈血栓形成的治療指南，這些指南可以指導臨床對深靜脈血栓形成病人進行規範化治療。常用的治療方法有抗凝（低分子肝素、利伐沙班等）、系統性溶栓、置管溶栓、血栓機械性清除術以及彈力襪治療等。這些方法的合理選擇，將會提高深靜脈血栓形成的治療效果，改善病人的生活質量。

深靜脈血栓形成；深靜脈血栓形成後綜合征；肺栓塞；治療指南

中圖分類號：R6 文獻標誌碼：C

深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）好發於下肢，是血管外科領域的一種多發病，常繼發於手術、分娩、腫瘤等危險因素，其發病率每年不斷上升，美國靜脈血栓栓塞症（VTE）發病率每年（104～117）/10 萬例次，歐洲國家每年為（110～183）/10 萬例次，而亞洲地區為（13～57）/10 萬例次［1］。歐盟的一項流行病學調查提示，每年有癥狀的DVT發生總數為404 664～538 189 例。下肢DVT 病人早期起病比較隱匿，癥狀不明顯，很容易漏診。若得不到及時治療，至少有1/3 的病人發展為深靜脈血栓形成後綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS），栓子脫落後可以引起致命性肺動脈栓塞［2］。PTS 是下肢DVT 最嚴重的遠期併發症，常常表現為患肢腫脹、淺靜脈曲張、濕疹、色素沉著，嚴重時還可以出現反覆的下肢靜脈性潰瘍，對病人的生活和工作產生了巨大的影響。因此，必須重視對下肢DVT 病人進行早期診斷和治療，減少PTS 的發生。目前，國內外最新的關於DVT 的治療指南有美國胸科醫師協會（American College of Chest Physicians，ACCP）制定的第9 版治療指南，英國國家臨床與健康管理協會（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）制定的VTE治療指南以及中華醫學會外科學分會血管外科學組制定的深靜脈血栓形成的診斷和治療指南［3-4］。這些指南可指導臨床對DVT 病人進行規範化治療。

1 抗凝治療

抗凝治療可以有效降低血栓發生的危險以及血栓複發的概率，是急性期DVT治療的基礎［3］。抗凝治療應該從診斷確立或高度可疑時即進行。常用的抗凝藥物有肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、維生素K 抑製劑（VKA）等 ［5］。目前，標準的抗凝方法是LMWH 聯合VKA。ACCP9 及NICE 指南建議，對於急性DVT 病人應早期給予腸外抗凝藥物（如LMWH）治療，並同時進行VKA 抗凝治療。VKA 治療時國際標準化比值（INR）應維持在2～3 之間（目標值為2.5）。一般首次發生DVT，沒有明顯危險因素和基因學診斷正常的病人，抗凝治療的時間為3～6 個月，當合併血栓複發高危因素時，抗凝時間應延長［6］。

但是，標準抗凝方法存在一些缺陷，比如腸外抗凝藥物的給葯途徑可能給病人帶來不便，VKA的治療範圍較窄，需要進行複雜的實驗室檢測INR以及潛在的巨大出血風險等。為了解決這些缺陷，目前已有新的抗凝藥物開發並用於臨床，其中Xa 因子抑製劑（如利伐沙班）已越來越多地應用於臨床。利伐沙班可通過口服給葯，起效迅速，使用過程中無需監測，與食物無相互作用，很少出現藥物間相互作用［7］。國外一項大型臨床三期試驗對利伐沙班在DVT 治療中的效果以及安全性進行了評估，結果表明，利伐沙班可以達到與LMWH聯合VKA 同樣的療效，且並發大出血的概率低，安全性較高［8］。該試驗在我國也得出了相似的結論［9］。這個結果表明，利伐沙班可以作為一種治療DVT的有效抗凝藥物。目前，在歐美許多國家，利伐沙班已經成為DVT 治療的一線用藥。今年，利伐沙班也獲得我國國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批准，用於DVT及房顫的治療。

其他正在研究的抗凝藥物有口服Xa 因子抑製劑阿哌沙班，腸外抗凝藥物艾卓肝素和生物素化戊糖等［10］。這些研究均會進一步促進療效好、副反應少的新型抗凝藥物的問世。

2 溶栓治療

儘管抗凝治療對於防止血栓形成和血栓複發具有重要作用，但卻不能直接溶解血栓。對於嚴重的大面積DVT 或股青腫，單純的抗凝治療是不夠的。從遠期療效看，單純的抗凝治療無法有效地預防PTS的發生，幾乎95%的中央型DVT 在5 年之後會出現下肢深靜脈瓣膜功能不全。因此，只有消除靜脈血栓，降低靜脈壓，才能夠有效保護下肢深靜脈瓣膜，預防PTS 的發生。溶栓治療可以通過藥物快速溶解血栓，達到降低靜脈壓力，恢復靜脈管腔通暢的目的。常用的溶栓藥物有尿激酶（UK）、重組鏈激酶、重組組織型纖溶酶原活化劑（rt-PA）等。對於發病時間在14 d 以內，存活期＞1年且出血風險較低的中央型DVT 病人可給予溶栓治療［3］。溶栓可以分為系統性溶栓和導管溶栓（catheter-directed thrombolysis，CDT）。與傳統的抗凝治療相比，溶栓治療雖然可以快速溶解血栓，但與此同時也帶來了較大的出血風險。系統性溶栓的出血風險更高於CDT。因此，應該嚴格把握溶栓的適應證和禁忌證，選擇合適的病人進行治療。活動期或近期（<3 個月）的內出血，近期腦梗死史，顱內或椎管內腫瘤、血管畸形，近期開顱或脊椎手術史；妊娠；凝血功能異常以及嚴重肝功能異常者應被視為禁忌。

最近幾年，腔內技術的發展為DVT 及其併發症的治療提供了新的方法。如經皮血栓切除術、靜脈成形術、下腔靜脈濾器植入（inferior vena cavalfilters，IVC filters）等［11］。美國靜脈疾病治療指南和中華醫學會外科學分會血管外科學組最近制定的DVT 治療指南對急性期中央型或混合型DVT，在全身情況好、預期存活期≥1 年、出血風險較小的前提下，推薦首選CDT 治療。

CDT 是通過多孔的導管將溶栓藥物直接注射到靜脈血栓內，目的是能夠迅速溶解血栓，緩解急性癥狀以及保留靜脈瓣膜功能。CDT 一般用於發病14 d 以內的急性中央型DVT、股青腫、IVC 植入的病人以及常規治療後血栓面積仍不斷增大的病人。美國介入放射學會建議，對於符合適應證的病人，可以將CDT 作為抗凝治療的輔助治療措施，因為CDT 可以防止PTS 的發生，迅速緩解急性中央型DVT 的癥狀［12］。在CDT 術後，若口服抗凝藥物VKA 未達到有效的血葯濃度，可通過保留在靜脈中的導管向血栓部位滴注肝素，以防止血栓複發。CDT 的主要併發症為出血，其中大出血的可能性為0～13%，小出血的可能性為0～25%［13］。因此，應盡量選擇無出血傾向的近心段DVT 病人進行CDT 治療。

目前，臨床也有開展CDT 藥物機械聯合導管介入溶栓（pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis，PCDT）。在應用導管切栓器械去除血栓後留置導管輸注溶栓藥物；或在CDT後血栓部分溶解時，手術取栓；或在CDT 治療後對仍存在狹窄的靜脈用球囊擴張並置入支架，從而達到更好更持續的療效。這些導管內技術可使血栓快速溶解，阻塞靜脈快速復通，縮短治療時間和降低PTS的發生率。

3 血栓清除術

經皮機械性血栓切除術（percutaneous mechanical thrombectomy，PMT）是以微創的方法替代傳統的靜脈切開取栓術。具有風險小、療效好等特點，病人在門診即可完成治療。PMT 聯合CDT可以快速地清除血栓，減少溶栓藥物的劑量和灌注時間。在臨床應用中，常採用藥物機械性血栓切除（pharmaco-mechanical thrombolysis，PMCT）的方式治療，即在溶栓藥物的作用下進行血栓機械性切除。根據所使用的裝置不同，PMT 的治療方式也有所不同。一種是通過高速旋轉的網籃粉碎血栓，此類裝置有安普萊茨血栓消融器（AmplatzThrombectomy Device）等［14］。這種治療方式的常見併發症是血管內膜損傷。另一種是通過超聲消融或流變血栓清除裝置等清除血栓。這種治療方式理論上可以避免血管內膜損傷。PMT 的適應證和CDT 相同，除此之外，PMT還適用於無法行傳統抗凝或CDT 治療的病人。

至於靜脈切開取栓，在臨床上已不建議使用，目前各種指南並不建議以手術取栓治療作為常規治療DVT 的方法，即使病人有條件接受手術，術後仍需要接受與非手術病人同樣的抗凝治療（Grade1B）。因此，手術取栓治療僅對少部分病人（包括有抗凝禁忌證、急性期發生股青腫或者CDT 治療失敗導致局部靜脈血管損傷）適用。常規推薦通過Fogarty 取栓導管移除血栓。而不是靜脈切開取栓。

4 其他治療手段

此外，臨床上常有由於腫瘤壓迫、手術或先天等因素導致靜脈狹窄或閉塞的病例，如髂靜脈閉塞，若不及時治療，可能引起或加重DVT。此時，可以通過球囊擴張聯合支架植入恢復靜脈通暢。這種治療還適用於CDT 或PMT術後的殘留血栓。

下腔靜脈濾器的應用與否一直存在爭議，目前國內有些單位不論病情如何，對DVT病例一律放置下腔靜脈濾器，這種做法顯然是錯誤的。早期下腔靜脈濾器植入可以降低肺動脈栓塞的發生率，但各種指南並不推薦常規使用IVC 濾器。IVC濾器植入僅適用於肺栓塞或有抗凝禁忌證的病人以及抗凝治療出現併發症或抗凝治療後再發肺栓塞的病人［15］。下腔靜脈濾器的本身也是異物，可加重血栓形成。IVC 濾器植入可能出現的併發症有血栓形成或血管栓塞、濾器脫落及穿破血管或胃腸道等。因此，在決定行植入術之前需要慎重評估病人情況，尤其在選擇放置臨時濾器還是永久濾器時應再三衡量利弊，以減少併發症發生的可能。此外，放置下腔靜脈濾器的病人應適當給予抗凝藥物，防止濾器導致的血栓形成。

病人在接受抗凝溶栓治療的同時，應注意抬高患肢，避免按摩，理療等物理治療，以防止血栓脫落。彈力襪（elastic compression stockings，ECS）可以預防PTS 的發生，減輕PTS 相關癥狀。膝上和膝下型彈力襪的治療效果差異並無統計學意義。因此，在DVT 治療1 周或水腫消退後應穿著彈力襪2年。

DVT 已成為臨床上的一種常見病、多發病。隨著醫學的不斷發展，醫生診療水平的不斷提高以及治療指南的不斷更新，目前已經形成了一套較為完整的DVT 治療方案。然而，DVT 的治療水平雖然已經有了長足的進步，但是對於較複雜的DVT，比如大面積中央型DVT 的治療仍然面臨許多困難，療效並不能令人滿意。抗凝溶栓藥物的選擇以及介入治療的使用等仍然存在許多爭議。我們仍需要繼續努力，不斷總結經驗，為病人提供更加安全、有效的規範化治療。

［1］ Cohen AT，Agnelli G，Anderson FA，et al. Venous thromboembolism(VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality［J］.Thromb Haemost，2007，98(4)：756-764.

［2］ Kahn SR，Shrier I，Julian JA，et al. Determinants and time course of the post thrombotic syndrome after acute deep venous thrombosis［J］.Ann Intern Med，2008，149(10)：698-707.

［3］ Kearon C，Akl EA，ComerotaAJ，et al. Antithrombotic therapy for VTE disease：Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis，9th ed：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines［J］.Chest,2012, 141（suppl）：419-494.

［4］ Howard LS，Hughes RJ. NICE guideline：management of venous thromboembolic diseases and role of thrombophilia testing［J］.Thorax,2013,68：391-393.

［5］孫敏莉，張柏根. 急性下肢深靜脈血栓形成治療的選擇及評價［J］.中國實用外科雜誌，2006，26(10)：756-775.

［6］吳丹明.急性深靜脈血栓的抗凝治療:肝素的選擇與應用［J］.中國實用外科雜誌，2010,30（12）:1033-1034.

［7］ Perzborn E，Roehrig S，Straub A, et al. Rivaroxaban：a new oral factor Xa inhibitor［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2010，30：376-381.

［8］ Prins MH，Lensing AW，Bauersachs R，et al. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: apooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies［J］.Thromb J，2013，11(1)：21.

［9］ Wang Y，Wang C，Chen Z，et al. Rivaroxaban for the treatment of symptomatic deep-vein thrombosis and pulmonary embolism in Chinese patients: a subgroup analysis of the EINSTEIN DVT and PE studies［J］.Thromb J，2013，11(1)：25.

［10］ Liew A，Douketis J.Initial and long-term treatment of deep venous thrombosis：recent clinical trials and their impact on patient management［J］.Expert Opin Pharmacother,2013, 14：385-396.

［11］ Mehrzad H，Freedman J，Harvey JJ，et al.The role of interventional radiology in the management of deep vein thrombosis［J］.Postgrad Med J，2013，89(1049)：157-164.

［12］ Vedantham S，Millward SF，Cardella JF，et al.Society of Interventional Radiology position statement：treatment of acute iliofemoral deep vein thrombosis with use of adjunctive catheter-directed intrathrombus thrombolysis［J］.J Vasc Interv Radiol,2009, 20(suppl)：332-335.

［13］ Nazir SA，Ganeshan A，Nazir S，et al.Endovascular treatment options in the management of lower limb deep venous thrombosis［J］.Cardiovasc Intervent Radiol,2009, 32：861-876.

［14］ Delomez M，Beregi JP，Willoteaux S,et al. Mechanical thrombectomy in patients with deep venous thrombosis［J］.Cardiovasc Intervent Radiol,2001，24：42-48.

［15］ Guyatt GH，Norris SL，Schulman S,et al. Methodology for the development of antithrombotic therapy and prevention of thrombosis guidelines：Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis，9th ed：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines［J］.Chest,2012, 141(suppl)：53-70.

（2015-08-10收稿）