《科學》：腸道細菌是免疫治療的關鍵影響因素

最近研究發現，腸道微生物Akkermansia muciniphila可幫助病人免疫治療藥物的實現治療效果。看來這種腸道細菌是很好的細菌，2013年比利時與荷蘭研究發現，消化道細菌Akkermansiamuciniphila在維持消化道粘膜屏障和防止肥胖相關代謝疾病方面起到了一個關鍵的作用。

人類的情況。2015年《科學》雜誌上，法國癌症免疫學家Laurence Zitvogel小組報道改變小鼠的腸道微生物可以使檢查點抑製劑抗腫瘤效果提高。另一組報道不同來源的小鼠，由於腸道微生物不同可能對PD-1阻滯劑反應不一樣。有學者認為這雖然有意思，但畢竟只是小鼠體內的結果，不一定適合

本周兩個小組在《科學》同期報道了癌症患者的腸道菌群進行了研究，證明腸道菌群確實是癌症免疫治療能否發揮作用的關鍵影響因素。最新研究都是對臨床上使用的免疫治療藥物PD-1抑製劑的研究。PD-1抑製劑對抗癌症通過阻斷T細胞的「檢查點」分子激活抗腫瘤免疫，腫瘤細胞通過關閉檢查點實現免疫逃避。檢查點抑製劑有顯著治療效果，但是讓人遺憾也疑惑的是，只有25%的病人對PD-1阻滯劑有明顯效果。

Zitvogel等的最新研究論文中，他們對249例肺、腎、膀胱癌症患者數據進行分析，其中有69例患者因為各自原因如口腔或尿路感染，在免疫治療前後常規服用抗生素，結果非常驚人，服用抗生素的患者，因為腸道微生物破壞，腫瘤複發更快，存活時間縮短。Zitvogel團隊隨後從腸道菌群角度尋找到這些患者對免疫治療反應不理想的原因，他們發現，一種腸道粘液襯裡的常見微生物Akkermansiamuciniphila被抗生素明顯抑制，這種細菌也是預防肥胖和糖尿病的重要因素。給無菌鼠移植對免疫治療反應者的糞便，PD-1阻滯劑在這些動物體內能很好發揮作用。給無菌鼠移植對免疫治療反應不好者的糞便，這種動物同樣對PD-1阻滯劑沒有反應。如果給不良反應動物餵養Akkermansiamuciniphila，則可以變成反應理想。也就是說，患者腸道內這種特定細菌Akkermansia muciniphila是否存在，甚至含量多少都是導致免疫治療反應的關鍵因素。這個研究告訴我們，進行免疫治療的前後，都不要輕易服用抗生素，尤其會影響腸道菌群的抗生素。

根據美國安德森癌症中心Jennifer Wargo團隊在《科學》雜誌上的報道，接受PD-1阻滯劑治療的黑色素瘤患者，腸道微生物也非常重要。腸道菌群多樣性是患者治療反應的基礎。她的小組還發現，給老鼠移植不同治療反應患者的糞便，也可導致類似的結果。Wargo的研究發現，對治療有幫助的細菌是Faecalibacterium和梭菌，這和法國Zitvogel等的研究結果不同。北卡羅來納大學分子生物學家斯科特說，其中一個原因可能是，雖然有一定重疊，但人體腸道微生物受到地理和飲食影響非常大。好的腸道細菌似乎幫助T細胞啟動藥物，Wargo小組研究發現，腸道細菌種類豐富能提高治療效應。Zitvogel小組發現，一個特定免疫信號分子或細胞因子IL12釋放可能是Amuciniphila協助T細胞聚集的關鍵因子。

最新研究將會對免疫治療產生重要影響，至少免疫治療要避免抗生素服用。根據研究數據估計，控制服用抗生素可能讓治療反應從目前的25%立刻提高到40%。這樣的臨床效益實在是非常非常重大。是否需要利用糞便移植或服用細菌來配合免疫治療，也值得深入開展臨床研究。舊金山帕克癌症研究所已經計劃開展相應臨床研究。紀念斯隆凱特林癌症中心免疫治療研究員亞歷山德拉·斯奈德指出，糞便移植已經被用來治療頑固梭狀芽胞桿菌結腸感染，她同意這類研究非常複雜，但是她希望通過努力，有一天能夠應用這些發現給患者帶來切實意義。

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