（3）抗生素耐藥性的機制及成因

（3）抗生素耐藥性的機制及成因

（一）細菌耐藥性的發生原理

1 基因突變（染色體中介）

細菌可通過染色體遺傳基因的突變而獲得耐藥性，此突變可自主發生，也可經理化因素誘發。突變率大多極低，每106—3個細菌約可有一個細菌突變而轉呈耐葯。突變耐葯菌可經染色體分裂將耐藥性傳給後一代，其發生與消失均和藥物接觸無關。染色體中介的耐藥性常可使細菌細胞發生結構改變，致抗菌藥物不易滲入菌體內，或使抗菌藥物不能作用於靶位。

（1）．滅活酶的形成

滅活酶有兩種，一是水解酶，如β-內醯胺酶可水解青黴素或頭孢菌素。該酶可由染色體或質粒介導，某些酶的產生為體質性（組構酶）；某些則可經誘導產生（誘導酶）。二是鈍化酶又稱合成酶，可催化某些基團結合到抗生素的OH基或NH2基上，使抗生素失活。多數對氨基甙類抗生素耐葯的革蘭陰性桿菌能產生質粒介導的鈍化酶，如乙醯轉移酶作用於NH2基上，磷酸轉移酶及核苷轉移酶作用於OH基上。上述酶位於胞漿膜外間隙，氨基甙類被上述酶鈍化後不易與細菌體內的核蛋白體結合，從而引起耐藥性。

（2）．細菌外膜透性的改變

改變細菌胞漿膜通透性　細菌可通過各種途徑使抗菌藥物不易進入菌體，如革蘭陰性桿菌的細胞外膜對青黴素G等有天然屏障作用；綠膿桿菌和其他革蘭陰性桿菌細胞壁水孔或外膜非特異性通道功能改變引起細菌對一些廣譜青黴素類、頭孢菌素類包括某些第三代頭孢菌素的耐葯；細菌對四環素耐葯主要由於所帶的耐葯質粒可誘導產生三種新的蛋白，阻塞了細胞壁水孔，使藥物無法進入。革蘭陰性桿菌對氨基甙類耐葯除前述產生鈍化酶外，也可由於細胞壁水孔改變，使藥物不易滲透至細菌體內。

（3）.細菌體內靶位結構的改變　

鏈黴素耐葯株的細菌核蛋白體30S亞基上鏈黴素作用靶位P10蛋白質發生改變；利福平的耐藥性是細菌RNA多聚酶的β"亞基發生改變，使其與藥物的結合力降低而耐葯。由質粒介導的對林可黴素和紅霉素的耐藥性，系細菌核蛋白體23S亞基的腺嘌呤甲基化，使藥物不能與細菌結合所致。某些肺炎球菌、淋球菌對青黴素G耐葯，以及金葡菌對甲氧苯青黴素耐葯，乃因經突變引起青黴素結合蛋白（PBPs）改變，使藥物不易與之結合。這種耐葯株往往對其他青黴素（如苯唑或鄰氯青黴素）和頭孢菌素類也都耐葯。

（4）.其他　

細菌對磺胺類的耐葯，可由對藥物具拮抗作用的底物PABA的產生增多所致；也可能通過改變對代謝物的需要等途徑。

2 質粒的傳遞

耐葯質粒的傳遞一般有轉導、轉化、接合和轉座四種形式。金葡菌間的耐葯傳遞主要通過噬菌體的轉導，腸道革蘭陰性桿菌間則主要通過細菌間的結合。轉座子系由DNA片斷形成的遺傳單位，見於質粒，轉座子可自—DNA遺傳座位轉移至另一遺傳座位。轉座子插入部位缺少特異性。可插入複製子的多個部位，故耐藥性散播極為迅速。

（1）轉化

活菌吸收周圍環境中的DNA或細菌破潰後溶出的DNA片段,通過基因重組而得到新的性狀稱為轉化。例如無毒力的ⅡR型肺炎鏈球菌的DNA變為有毒力的ⅢS型肺炎鏈球菌。

1928年, 格里菲思, F(FredGriffith)發現一種非致病性的R 變種可以通過以下途徑轉化為致病性的S型。他將活的R型和經加熱殺死的S型肺炎球菌混合液注入小鼠。驚人的發現是:這種混合液使小鼠致死, 而單獨活R型或經加熱殺死的S型都不能使小鼠死亡。在致死的小鼠血液中發現了活的S型肺炎鏈球菌。因此,加熱殺死的S型肺炎球菌以某種方式將活的R型轉化成了活S型肺炎球菌。這一轉變是永久性的:轉化的細菌還能產生致病性的S型後代。

1944年Avery證實引起轉化的物質是DNA。應用DNA酶處理,可破壞轉化作用。這項工作是生化發展史上的一個里程碑,第一次精確地證明DNA是遺傳的物質基礎。

轉化過程大致如下:

(1)受體菌能從環境中攝取DNA的能力稱感受態(competence), 感受態由染色體基因編碼,在一定條件下才能激活。肺炎鏈球菌的感受態出現在對數生長後期,從出現到消失約持續40分鐘。加用Ca2+與Mg2+處理可增加細胞壁攝取DNA的能力。

(2)肺炎鏈球菌的感受態表現為能分泌感受態因子。這種因子誘導培養物的許多細胞合成多種為轉化所需的特異蛋白質,其中之一為自溶素。這種物質可暴露細胞膜的DNA結合點。存在於培養基中的任何DNA都可被結合、攝入。吸附在細菌表面的雙股DNA中有一股被核酸內切酶切斷,由核酸外切酶降解, 另一股進入細胞。

(3)進入細胞的DNA若與受體細胞DNA的一部分有同源性,則同源的可與染色體DNA重組合, 不同的被降解。

(4)外源DNA與染色體DNA的同源序列重組,但兩股DNA不完全互補。在複製時, 各配一互補股。細菌分裂後, 一個子代細胞, 帶有供體菌的DNA片段, 並獲得相應的性狀;另一個則維持原有性狀。

（2）轉導

以噬菌體為媒介,將供體細菌的部分遺傳物質傳遞給受體菌的過程。噬菌體根據其增殖方式可分為毒性噬菌體和溫和噬菌體兩類。毒性噬菌體只有一種增殖方式,在細菌內增殖後, 使細菌裂解。溫和噬菌體有兩種增殖方式, 除能使細菌裂解放出新噬菌體外, 還可以將噬菌體的DNA與細菌DNA整合,隨細菌而分裂, 稱溶原期。細菌的轉導又分為普遍性轉導和局限性轉導。普遍性轉導與溫和噬菌體的裂解期有關;局限性轉導與溫和噬菌體的溶原期有關。

只有溫和噬菌體才能介導細菌的轉導,溶原菌可自發或在某些化學物質或紫外線的作用下,進入溶菌周期。由於前噬菌體的不同形式可引起兩種轉導─普遍性轉導和局限性轉導。

(1)普遍性轉導

當前噬菌體在宿主細胞內增殖, 使細菌進入溶菌周期時,核酸酶剪切染色體成為DNA片段, 噬菌體複製進入裝配階段, 誤將染色體DNA片段, 裝入噬菌體外殼內,由此形成轉導性噬菌體(假噬菌體),轉導性噬菌體感染另一敏感菌,注入DNA,從而完成了供體菌DNA進入受體菌的轉導作用。這種轉導過程,供體菌DNA的任何片段都有同等的機會被裝入噬菌體外殼內, 繼而進入受體菌,故稱普遍性轉導。

供體菌DNA片段進入受體菌可發生三種不同的結果:

① 非同源的可被降解;

②同源的與染色體重組, 隨染色體複製而傳代;

③ 有些外源性DNA不能被重組, 但也不受降解,形成穩定的環狀結構。這種結構不能自主複製, 所以只能以1/2, 1/4,1/8¨¨¨的機會在不同子代細胞中存在。這種轉導稱流產轉導。

(2)局限性轉導

前噬菌體整合在染色體的特定位點稱附著點(attachment,att)。當溶原菌進入溶菌周期時, 前噬菌體從染色體脫離。正常情況脫離的只是噬菌體的基因組。有時也會發生誤差,噬菌體基因從染色體脫離時攜帶了一段與att點相鄰近的染色體基因,又將自身的基因遺留一部分在染色體上。因而形成有缺陷的噬菌體基因組。當噬菌體完成複製後,再次感染細菌,缺陷的噬菌體基因整合到新宿主的染色體,使原供體菌的特定位點的基因轉入受體菌。噬菌體攜帶的染色體基因只能是附著點附近的基因,不可能是其他基因,所以稱局限性轉導。

（3） 溶原性轉換:

是侵入細菌的噬菌體在溶原期可以以前噬菌體形式在細菌內與細菌的染色體發生重組,導致細菌的基因型發生改變。溶原性細菌可因之而獲得新的特性。如無毒白喉桿菌感染β棒狀桿菌噬菌體, 便產生白喉外毒素。A組溶血型鏈球菌受噬菌體感染髮生溶原性轉換能產生紅疹毒素。

（4） 接合

兩個細菌細胞相互接觸, 由一個供體菌(雄性菌)直接將DNA輸入另一個受體菌(雌性菌), 並與受體菌DNA整合引起的基因轉移。

接合時, 雄性菌借性菌毛與雌性菌形成接合對,兩個菌體間通過菌名出現暫時的溝通。F因子一條鏈斷開, 經接合管進入F-菌,通過滾環複製,方式進行複製發生分別在供體和受體菌內形成新的F因子。於是, 原來的F-菌變成了F+菌。

（5）質粒與傳遞:

質粒對決定細菌的耐藥性、毒性、抗原性等生物學特性和決定能否將這種特性轉移給另一細菌均有重要意義。質粒可分接合性質粒與非接合性質粒兩類。前者可通過接合轉移,後者不能, 但可經噬菌體轉導而將質粒傳入其他細菌體內。接合性質粒有F質粒、R質粒、Col質粒、毒力質粒等。

3轉座因子:

轉座因子是細菌內DNA序列的一個片段,可以在染色體或;質粒中隨機轉移, 被插入部位的基因即失去活性。當轉座因子從插入部位脫落時,往往可將兩側的DNA序列帶出。轉座因子在結構上分兩個部分: 一個中心序列和兩個末端反向重複序列。

概括地說, 遺傳基因在細菌中轉移是很複雜的。以耐藥性基因為例,耐藥性基因可通過轉化、轉導、溶原性轉換和接合等途徑轉移到新的受體菌內, 再通過重組、插入、轉座等方式整合到受體菌的染色體DNA鏈上,或核外基因上, 從而使耐藥性菌株得以產生錯綜複雜地在細菌種、屬間傳播擴散, 給予臨床醫療帶來很大的困難。

（二）抗菌藥物的作用機制及細菌耐藥性機制的研究進展

1 β-內醯胺類抗生素

（1）β-內醯胺類抗生素的作用機制

β-內醯胺類抗生素為高效殺菌劑，對人的毒性極小，（過敏除外）。β-內醯胺類抗生素按其結構分為青黴烷、青黴烯、氧青黴烷、氧青黴烯、碳青黴烷、碳青黴烯、頭孢烯、碳頭孢烯、單環β-內醯胺（氮雜丁烷酮）等十類。其作用機制主要是阻礙細菌細胞壁的合成，導致胞壁缺損、水分內滲、腫脹、溶菌。而哺乳動物真核細胞無細胞壁，故不受影響。細菌具有特定的細胞壁合成需要的合成酶，即青黴素結合蛋白（penicillin bindingproteins,PBP）當β-內醯胺類抗菌藥物與PBP結合後，PBP便失去酶的活性，是細胞壁的合成受到阻礙，最終造成細胞溶解、細菌死亡。PBP按分子量的不同可分為五種：每種又有若干亞型，這些PBP存在於細菌細胞的質膜中，對細菌細胞壁的合成起不同的作用。

β-內醯胺類抗生素的抗菌活力，一是根據與PBP親和性的強弱，二是根據其對PBP及其亞型的選擇即對細菌的作用特點而決定的。同是β-內醯胺類抗生素的青黴素、頭孢菌素和碳青黴烯類，對PBP的親和性是不同的。β-內醯胺類抗生素通過與這些PBP的結合阻礙其活性而顯示抗菌活性。MIC90的值可間接反映抗生素與PBP的親和性。

（2）細菌對β-內醯胺類抗生素產生耐藥性的作用機制

隨著β-內醯胺類抗生素的廣泛大量使用，對β-內醯胺類抗生素耐葯的細菌越來越多，其耐葯機制涉及以下四個途徑：

1-2-1細菌產生β-內醯胺酶

產生β-內醯胺酶使β-內醯胺類抗生素開環失活，這是細菌對β-內醯胺類抗生素產生耐葯的主要原因。迄今為止報道的β-內醯胺酶已超過300種。它通過與β-內醯胺環上的羰基共價結合，水解醯胺鍵使β-內醯胺類抗生素失活。1995年Bush等將β-內醯胺酶分為Ⅳ型：第Ⅰ型為不被克拉維酸乙酯的頭孢菌素酶；第Ⅱ型為常能被活性位點誘導的抑製劑抑制的β-內醯胺酶，第Ⅲ型不被所有的β-內醯胺酶抑製劑（乙二胺四乙酸和對氯苯甲酸泵除外）抑制的金屬β-內醯胺酶；第Ⅳ型為不被克拉維酸抑制的青黴素酶。其中重要者為第Ⅰ型和第Ⅱ型。

第Ⅰ型酶分為由染色體介導產生的Ampc型β-內醯胺酶，和由質粒介導產生的Ampc型β-內醯胺酶，前者的產生菌有陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌等，後者主要由肺炎克雷伯和大腸埃希氏菌產生。第Ⅰ型酶主要作用於大多數青黴素，第一、二、三代頭孢菌素和單環類抗生素。而第四代頭孢菌素、碳青酶烯類不受該酶作用。該酶不能被β-內醯胺酶抑製劑所抑制。

AmpC型β－內醯胺酶的產生有2種可能：1）在誘導劑存在時暫時高水平產生，當誘導劑不存在時，酶產量隨之下降；2）染色體上控制酶水平表達的基因發生突變，酶持續穩定水平產生。由這種耐葯菌引起的感染死亡率很高。

以前認為第2組細菌（腸桿菌屬）只產生典型的AmpC型β－內醯胺酶，但目前的一些研究提示它們也能產生第II型酶即超廣譜β－內醯胺酶（ESBLs）。第II型酶是由質粒介導產生的ESBLs，主要由肺炎克雷伯氏菌、大腸埃希氏菌等產生。但該酶可被β－內醯胺酶抑製劑所抑制。ESBLs可將耐葯質粒以轉化、傳導、整合、易位、轉座等方式傳播給其它細菌，從而導致多種細菌產生耐藥性。一項肺炎克雷伯氏菌的研究發現，216株細菌中2株產生ESBLs(14.8%)，用過第三代頭孢菌素的患者產生ESBLs肺炎克雷伯氏菌的分離率比未用過的患者明顯增高（31%比3%，P<0.01），說明第三代頭孢菌素菜與ESBLs的產生密切相關。故有人認為第三代頭孢菌素類抗生素的濫用是引起這類耐葯細菌出現的主要因素，調查還發現，β－內醯胺酶抑制和亞胺培南類藥物不易誘導ESBLs產生。

1.2.2改變抗生素與PBP的親和力

改變參與細菌細胞壁合成的蛋白酶的分子結構，從而降低它們與β－內醯胺類抗生素的親和性。β－內醯胺類抗生素的抗菌活性是根據其與PBP的親和力強弱決定的。當β－內醯胺類抗生素與PBP結合後，便使PBP喪失酶活性，使細菌細胞壁的形成部位破損而引起溶菌，反之，則成為耐葯菌。PBP基因的變異，使β－內醯胺類抗生素無法與之結合或結合能力降低，是形成耐葯的根本原因。

1.2.3細菌外膜通透性改變

改變細胞膜和細胞壁的結構，使藥物難以進入細菌體內，引起細菌內藥物攝取量減少而使細菌體內藥物濃度低下。如願以償生物膜形成，使抗生素無法進入細菌體內。

1.2.4主動外排

細菌的能量依賴性主動轉運機制，能將已經進入細菌體內的抗生素泵出體外；降低了抗生素吸收速率或改變了轉運途徑，也導致耐藥性的產生。

2氨基糖苷類抗生素

（1）氨基糖苷類抗生素的作用機制

氨基糖苷類抗生素臨床應用迄今為止已有50多年，因其具有濃度依賴性快速殺菌作用、與β－內醯胺類抗菌藥物產生協同作用、細菌的耐藥性低、臨床有效和價廉等優點，它仍是目前臨床常用藥物，廣泛用於革蘭氏陰性桿菌所致的敗血症、細菌性心內膜炎和其它嚴重感染。其作用機制是通過抑制細菌細胞膜蛋白質的合成並改變膜結構的完整性而發揮強有力的殺菌作用。同時氨基糖苷類快速殺菌作用提示某些細菌致死因素可能在抑制其蛋白質合成作用之前產生。

（2）細菌對氨基糖苷類抗生素產生耐藥性的作用機制

2.2.1藥物攝取的減少

藥物攝取的減少主要是由於膜的通透性降低所引起，而基因突變可導致膜的通透性降低，可使能量代謝如電子轉運受到影響而減少氨基糖苷類藥物的吸收；也可使藥物的轉運系統缺損而減少藥物的攝取量。

2.2.2主動外排

主動外排系統作為細菌耐葯機制之一，存在於許多細菌中。細菌的主動外排系統主要分為四大類：（1）主要易化超家族（majorfacilitator superfamily,MFS），與哺乳動物的葡萄糖易化轉運器具有同源性；（2）耐葯結節分化家族（resistance-nodulationdivision(RND)family），包括能夠泵出鎘、鈷和鎳離子的轉運蛋白；（3）葡萄球菌多重耐葯家族（staphylococal multidrugresistance(SMR) family），由比較小的含有四個跨膜螺旋的轉運器組成；（4）ATP組合盒（ATP-bindingcassette(ABC)轉運器，包括兩個跨膜區和兩個ATP結合亞單位。

2.2.3酶的修飾鈍化作用

這是細菌對氨基糖苷類抗生素髮生耐葯的主要機制。當氨基糖苷類抗生素依賴電子轉運通過細菌內膜而到達胞質溶膠中後，與核糖本30S亞基結合，但這種結合併不阻止起始複合物的形成，而是通過破壞控制翻譯準確性的校讀過程來干擾新生鏈的延長。而異常蛋白插入細胞膜後，又導致通透性改變，促進更多氨基糖苷類藥物的轉運。氨基糖苷類藥物修飾酶通常由質粒和染色體所編碼，同時與可動遺傳因子（整合子、轉座子）也有關，質粒的交換和轉座子的轉座作用都有利於耐葯基因摻入到敏感菌的遺傳物質中去。氨基糖苷類藥物修飾酶催化氨基糖苷藥物氨基或羥基的共價修飾，使得氨基糖苷類藥物與核糖體的結合減少，促進藥物攝取EDP-II也被阻斷，因而導致耐葯。根據反應類型，氨基糖苷類藥物修飾酶有N-乙醯轉移酶（N-acetyltransferases,AAC）、O-核苷轉移酶（O-nucleotidyltrferase,ANT）和O-磷酸轉移酶（O-phospotransferases,APH）。這些酶的基因決定簇即使在沒有明顯遺傳關係的細菌種群間也能傳播。

2.2.4核糖體結合位點的改變

鏈黴素作用於核糖體30S亞基，導致基因密碼的錯讀，引起mRNA翻譯起始的抑制和異常校讀。大量研究表明編碼S12核糖體蛋白的rplS基因及編碼16SrRNA的rrs基因突變都會使核糖體靶位點改變，使細菌對鏈黴素產生顯著水平的耐葯。S12蛋白是30S亞基中的一個組分，主要控制鏈黴素與30S亞基的結合，它可以穩定由16SrRNA所形成的高度保守的假節結構，Rpsl氨基酸的置換將會影響16S rRNA的高級結構，導致對鏈黴素的耐葯，而16SrRNA結構的改變又破壞了16S rRNA與鏈黴素的相互作用。

3喹諾酮類藥物

（1）喹諾酮類藥物的作用機制

主要是通過抑制DNA拓撲異構酶而抑制DNA的合成，從而發揮抑菌和殺菌作用。

細菌DNA拓樸異構酶有I、II、III、IV，分兩大類，第一類有拓樸異構酶I、III，主要參與DNA的松解，第二類包括拓樸異構酶II、IV，其中拓樸異構酶II又稱DNA促旋酶，參與DNA超螺旋的形成，拓樸異構酶IV則參與細菌子代染色質分配到子代細菌中。但拓樸異構酶I和III對喹諾酮類藥物不敏感，喹諾酮類藥物的主要作用靶位是DNA促旋酶和拓樸異構酶IV。革蘭氏陰性菌中DNA促旋酶是喹諾酮類的第一靶位，而革蘭氏阻性菌中拓樸異構酶IV是第一靶位。

DNA促旋酶通過暫時切斷DNA雙鏈，促進DNA複製轉錄過程中形成的超螺旋松解，或使鬆弛DNA鏈形成超螺旋空間構型。喹諾酮類藥物通過嵌入斷裂DNA鏈中間，形成DNA-拓樸異構酶-喹諾酮類三者複合物，阻止DNA拓樸異構變化，妨礙細菌DNA複製、轉錄、以達到殺菌目的。

2細菌對喹諾酮類抗菌藥物產生耐藥性的作用機制

3.2.1作用靶位的改變

1976年Gellert等發現DNA促旋酶，觀察到萘啶酸能抑制大腸埃希氏菌DNA促旋酶，由萘啶酸耐葯菌分離出的DNA促旋酶對萘啶酸表現出耐藥性，據此確認喹諾酮類藥物的作用靶位為DNA促旋酶。1990年加騰等發現大腸埃希氏菌拓樸異構酶IV能被喹諾酮類藥物抑制，由喹諾酮耐藥性MRSA克隆出的耐葯基因之一的突變的拓撲異構酶IV基因，從而判明拓樸異構酶IV亦為喹諾酮類藥物的靶位。

編碼組成DNA促旋酶的A亞單位和B亞單位及parC和parE亞單位組成拓樸異構酶IV的parC和parE的耐藥性。在所有的突變型中，以gyra的突變為主。Akasaka等研究發現：在150例臨床分離的銅錄假單胞菌的耐葯株中，gyrA的突變佔79.3%（119/150）。主要為Thr-83→Ile，Ala；Asp→87→Asn，Gly,Thr。其中又以Thr83→Ile的突變型為多見，約74.7%（112/150），而其它的突變型罕見。在耐葯菌株中，有20株在gyrA上有兩個突變，以Thr-83和Asp-87的替換最常見有16株。GyrA雙點突變僅發生在喹諾酮類高度耐葯的菌株中，這是因為gryA上的83和87位的氨基酸在提供喹諾酮類的結合位點時具有重要的作用。

而gyrB的突變株則較gyrA的突變少見。在13株分離的耐葯菌株中，僅1株有gyrB的突變；在150例耐葯菌中，僅發現27株細菌在gyrB存在突變，分別為Glu-468→Tyr(1)、Ser-468→Phe(3)、Glu-469→Val(1)、Glu-470→Asp(13)、Thr-437→Met(1)、Ala-477→Val（7）、Glu-459→Ang（1）。

parC的突變主要為Ser-87→Leu,Trp。但值得注意的是所有存在parC改變的菌株上都已存在gyrA的改變。因此可以肯定的是parC突變的發生是在gyrA突變之後才發生的，在同時具有gyrA和parC突變的菌株中，以gyrA上的Thr-83→Ile和parC上的Ser-87→Leu類型為最多見。同樣可以肯定的是，gyrA上的第二個點突變是發生在parC點突變之後。

parE的突變型為Asp-419→Asn、Ala-425→Val。但在parE出現突變極其罕見（3/150）。

除此之外，gyrA、gyrB、parC、parE基因上還出現一些不引起氨基酸改變的靜止突變。它們的意義尚不清楚。

在所有這些突變類型中，若II型拓樸異構酶上存在2個突變點（如gyrA和parC），它們引起對氟喹諾酮類的耐葯遠遠大於只有一個突變點（如gyrA或gyrB上），前者是後者的3～4倍。同時沒有發現突變僅出現在parC基因這一現象。這可能是因為DNA促旋酶是氟喹諾酮類的重要靶位，gyrA亞單位的改變可引起酶結構發生變化致空間位障，阻止喹諾酮類進入喹諾酮類作用區，或引起物理化學變化，干擾喹諾酮-酶-DNA的相互作用。這些結果顯示gyrA上的突變的出現引起細菌對喹諾酮類發生耐葯的主要機制，而parC突變只是進一步引起銅綠假單胞菌對喹諾酮的高度耐葯。

322主動外排

同氨基糖苷類藥物，細菌中同樣存在能泵出喹諾酮類藥物的外排系統，降低菌體內藥物的濃度而出現細菌的耐藥性。

323膜通透性改變

喹諾酮類藥物與其它抗菌藥物一樣，依靠革蘭氏陰性菌的外膜蛋白（OMP）和脂多糖的變異均可使細菌攝取藥物的量減少而導致耐葯。已發現多種喹諾酮耐藥性外膜突變株如norB、norC、nfxC、nfxB和多種抗生素耐葯的marA等。大腸埃希氏菌通透喹諾酮類藥物的孔蛋白主要為OmpF和OmpC。在喹諾酮類藥物作用下，發生變異而缺失OmpC。在喹諾酮類藥物作用下，發生變異而缺失OmpF的菌株，藥物不能進入細胞，出現耐藥性，且常與四環素、氯黴素等抗生素交叉耐葯。缺失OmpC的突變株敏感性變化較小。銅綠假單胞菌除上述變異外，還有OmpD2、OmpG等變異，均可導致耐藥性。

324結束語

抗菌藥物為人類的健康生存和發展作出了巨大的貢獻。然而隨後出現的細菌耐藥性問題近年來已經發展到了非常嚴重地地步。深入了解藥物的作用機制及其相關的耐葯機制對研製新的有效的抗菌藥物是非常必需的。可通過對目前已有的抗菌藥物的化學結構進行改造，或合理的聯合用藥，對控制臨床日益嚴重的感染疾病應有一定的幫助。

譚艷方治平綜述自《國外醫藥抗生素分冊》 2003年3月第24卷第2期