乳腺癌內分泌治療的基本策略

06-25

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作者：qingqibing

來源：醫學界腫瘤頻道

　　2013年St. Gallen專家共識根據ER、PR、HER2、Ki67的表達情況將乳腺癌分為四種分子亞型：

　　1、luminal A型：ER+/PR+ / HER2-，Ki67＜20%；

　　2、luminal B型：ER+/PR- / HER2-，Ki67≥20%或ER+/任何PR+ / HER2+，任何Ki67；

　　3、HER2過表達型：ER-/PR- / HER2+；

　　4、三陰性乳腺癌：TNBC，ER-/PR- / HER2-。

　　共識指出對於激素受體（HR）陽性的luminal A型和luminal B型乳腺癌患者輔助內分泌治療對減少複發危險和延長生存期非常重要。乳腺癌的內分泌治療已有 100 多年的歷史，是乳腺癌全身治療重要方法之一，下文將對乳腺癌的內分泌治療做一概述。

1.乳腺癌常用的內分泌治療藥物有哪些？

　　絕經前婦女內分泌治療包括選擇性雌激素受體調節劑（他莫昔芬或托瑞米芬）；黃體生成素釋放激素（LH）受體激動劑（戈舍瑞林和醋酸亮丙瑞林）；手術或放射治療卵巢切除術；孕激素（孕酮）；雄激素（甲睾酮）；高劑量雌激素（炔雌醇）。

　　絕經後婦女內分泌治療包括非甾體芳香酶抑製劑（AI，阿那曲唑和來曲唑）；甾體芳香酶抑製劑（依西美坦）；血清雌激素受體調節劑（他莫昔芬或托瑞米芬）、ER 下調劑（氟維司群）、孕激素（醋酸甲地孕酮）、雄激素（氟甲睾酮）和高劑量雌激素（炔雌醇）。

2. 內分泌治療的時限，5 年抑或10 年？

　　對於激素受體陽性的病人，早期輔助治療的選擇與是否需要將療程延長到10年？ATLAS、aTTom 研究數據已給予了臨床實踐肯定的回答^[1.2]。實驗均證實10年他莫西芬（TAM）治療能夠降低乳腺癌複發率和病死率。因此，包括美國國立綜合癌症網路(NCCN)2014年乳腺癌臨床實踐指南等也據此作出了相應的修改，指出對於部分患者,可以將他莫昔芬治療時限由 5 年延長至 10年^[3]。MA17試驗是TAM治療5年後，再序貫使用來曲唑5年的研究，該研究顯示後續輔助內分泌治療使用AI對部分病人有效；亞組分析顯示，診斷時絕經前但TAM治療後達到絕經者，來曲唑後續強化輔助治療後，較診斷時絕經後的病人獲益更為顯著。鑒於這些結果，絕經前激素受體（HR）陽性病人TAM治療5年後，如果仍然處於絕經前狀態，可以選擇繼續行TAM治療至10年；如果已經處於絕經後狀態，可以選擇AI繼續治療5年。

3. 絕經前HR陽性早期乳腺癌病人是否要行卵巢功能抑制（OFS），以及是否加用芳香化酶抑製劑？

　　在2015年St. Gallen共識專家投票中，多數專家支持＜35歲病人、累及≥4枚淋巴結的病人選擇加用OFS，對於化療後仍處於絕經前的病人及Ⅲ級病人，60-80%專家支持選擇OFS。對於選擇OFS後，聯合AI還是TAM，考慮到臨床收益與副反應等問題，專家更傾向於在4枚及以上淋巴結轉移和其他因素的高危病人中採用OFS+AI。

4.絕經後激素受體陽性乳腺癌患者的內分泌治療選擇AI？

　　目前,通過 ATAC、BIG1-98 和 IES 031 等幾項大規模多中心臨床試驗已形成的共識是:對於絕經後 ER 陽性乳腺癌患者,芳香化酶抑製劑較他莫昔芬更為安全有效。用芳香酶抑製劑治療的患者，監測骨密度很重要；如果出現了骨質疏鬆症，應補充鈣劑和維生素 D，必要時可加用雙磷酸鹽和 denosumab。對於絕經前診斷的乳腺癌患者，絕經後（生理或化療作用）使用芳香酶抑製劑仍然獲益。

5. 絕經後輔助治療後複發轉移HR+患者，若給予內分泌治療，優先選擇哪種治療方案？

　　在絕經後晚期病人的治療中，輔助治療使用TAM的病人複發轉移後可以選擇換用AI，但是對於輔助治療中使用AI後複發、轉移的病人，晚期內分泌治療應當如何選擇呢？Global Confirm研究證實在經內分泌治療的絕經後HR陽性乳腺癌病人中，氟維司群500mg的療效優於250mg。2014年，SABCS中報道的China Confirm研究在中國人群中再次證實了氟維司群500mg二線治療的療效優於250mg這一結論，並且亞組分析表明在經AI治療後複發轉移的病人中，氟維司群500mg治療組病人的無進展生存期（PFS）較250mg治療組延長1倍（5.8個月 vs 2.9個月，HR=0.65），提示對於AI治療失敗的病人選擇氟維司群500mg可增加臨床獲益。^[4，5]

6. 依維莫司是 AI 治療失敗後的理想選擇嗎?

　　激素受體陽性病人內分泌治療耐葯時有發生。一種耐葯機制是激活哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）信號轉導通路。Ⅲ期臨床試驗（BOLERO-2）針對絕經後激素受體陽性的晚期進展或複發乳腺癌，依西美坦加或不加mTOR 抑製劑依維莫司。18 個月的隨訪後最終結果表明，依維莫司聯合依西美坦與依西美坦單葯相比，中位PFS 顯著延長，分別是11.0 個月和4.1 個月^[6]。新版NCCN指南指出BOLERO-2 的證據是足夠令人信服的，可以考慮符合BOLERO-2 入組標準的依西美坦病人中加入依維莫司。

參考文獻：

[1] Gray RG, Rea D, Handley K, et al. aTTom: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6953 women with early breast cancer [EB/ OL].[2014-01-04]. http:// meetinglibrary.asco.org/content/112995-132.

[2]Davies C, Pan H, Godwin J et al. Long-term effects of continuing adjuvant ?tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet 2013;381: 805-816.

[3]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinicalpractice guidelines in oncology: breast cancer guideline(2014.V3) [M]. Fort Washington: National Comprehensive Cancer Network,2014.

[4] Howell A, Robertson JF, Quaresma Albano J, et al. Fulvestrant, formerly ICI 182 780, is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advnced breast cancer progressing after prior endocrine treatment[J]. J Clin Oncol,2002,20(16):3396-3403.

[5]Osborne CK, Pippen J, Jones SE, et al. Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of a North American trial [J]. J Clin Oncol,2002,20(16):3386-3395.

[6]Pritchard KI1, Burris HA 3rd, Ito Y ，et al.Safety and efficacy of everolimus with exemestane vs. exemestane alone in elderly patients with HER2-negative, hormone receptor-positive breast cancer in BOLERO-2. Clin Breast Cancer. <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24267730> 2013 Dec;13(6):421-432.428.

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