心血管保護機制與臨床研究進展

　　下調腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）活性

　　動物試驗表明維生素D對RAAS系統具負性調節作用作為機體電解質-容量穩態的主要調節系統，RAAS活性增強可致動脈高壓。體外試驗表明，1，25二羥維生素D3[1，25（OH）2D3]可抑制球旁細胞（腎素分泌的主要來源）腎素基因轉錄，且不受胞外鈣、磷和甲狀旁腺激素（PTH）濃度的影響。

　　予野生型小鼠高鹽飲食後，其循環中腎素和血管緊張素Ⅱ濃度將受抑制，而維生素D受體（VDR）基因敲除小鼠對高鹽飲食無反應，腎素和血管緊張素Ⅱ仍維持在高濃度水平。VDR基因敲除小鼠會出現RAAS系統亢進、高血壓、心肌肥厚和煩渴等。

　　在糖尿病小鼠和5/6腎切除小鼠這兩種由RAAS系統異常介導的腎病模型中，1，25（OH）2D3類似物可與血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）協同，抑制腎病進展。

　　維生素D可能也是人體RAAS系統活性的調節劑與動物試驗比較，迄今對人體維生素D和RAAS系統間關係的研究較少。

　　雷斯尼克（Resnick）最先報告血漿腎素活性（PRA）與1，2（OH）2D3水平呈負相關（r=-0.65）。薩格登（Sugden）等的研究表明，與安慰劑相比，服用維生素D可使收縮壓降低14mmHg，且循環血管緊張素Ⅱ水平（-6.3pg/ml，P=0.14）亦出現降低趨勢。

　　在一項給予285名受試者高鹽平衡飲食的研究中，與血漿25羥維生素D[25（OH）D]水平高於30μg/L的受試者相比，25（OH）D水平為15～29.9μg/L及低於15μg/L者的血循環中基礎血管緊張素Ⅱ濃度明顯升高（P=0.03），而PRA升高並不明顯（P=0.40）。

　　增加胰島素敏感性

　　邱（Chiu）等經研究126例糖耐量異常者發現，血清25（OH）D水平與胰島素敏感性呈正相關。斯克拉格（Scragg）等研究發現，糖耐量異常者血清25（OH）D水平較低。在弗雷明漢子代研究中，與血清25（OH）D的三分位數最高者相比，最低者空腹血糖水平高1.6%、空腹胰島素水平高9.8%、穩態模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）高12.7%，且脂聯素水平更低。

　　福魯吉（Foroughi）等對524名受試者進行的10年隨訪研究發現，基線25（OH）D水平與10年後空腹胰島素水平及HOMA-IR呈負相關。一項旨在評估補充維生素D對空腹血糖水平影響的前瞻性研究顯示，經過3年觀察，在每日口服400IU維生素D者中，出現空腹血糖水平升高者少於對照組。

　　上述研究提示，維生素D通過影響胰島素敏感性而在調節血糖方面發揮一定作用，可能對心血管事件產生間接影響。

　　抑制炎症反應

　　兩項大樣本隊列研究表明，25（OH）D水平與炎症標記物C反應蛋白（CRP）和白介素（IL）6水平負相關。

　　也有研究發現，維生素D可抑制動脈粥樣硬化中基質金屬蛋白酶（MMP）的mRNA表達。

　　類風濕關節炎、銀屑病和硬皮病患者應用維生素D治療可降低疾病嚴重程度。在維生素D缺乏的動脈粥樣硬化患者中，進行為期3個月的維生素D注射治療，可使其血漿MMP-9、金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP-1）和CRP平均值均較治療前顯著下降。

　　這些研究提示，維生素D可抑制炎症反應，阻止粥樣硬化進展，對保護血管功能具有積極意義。

　　預防和改善心肌肥厚

　　維斯哈爾（Weishaar）等研究表明，維生素D不足可導致小鼠心肌肥厚，心臟重量/體重比值增高和心肌細胞外基質過多。而應用1，25（OH）2D3可抑制新生小鼠心室肌增生，並下調c-myc基因和增殖細胞核抗原（PCNA）的表達。

　　齊特曼（Zittermann）等對心衰患者進行的一項研究發現，N末端B型鈉尿肽前體（NT-proANP）濃度隨循環中25（OH）D和1，25（OH）2D3水平的下降而升高。

　　對合併左心室肥大的終末期腎臟病或繼發性甲狀旁腺功能亢進患者，帕克（Park）等予以1，25（OH）2D3注射治療15周，結果顯示，患者左心室肥大狀況均有明顯改善。

　　雖然上述研究存在時間較短、樣本量小等問題，但仍可提示，維生素D缺乏狀態可能引發心肌肥大和增生的危險。

　　至今已進行了不少流行病學調查及臨床試驗，探究維生素D缺乏與心血管發病風險的關係，下面就已積累的一些主要證據加以介紹。

　　流行病學研究提示維生素D缺乏與心血管風險增加相關

　　美國全民健康與營養狀況普查（NHANES）研究已顯示，維生素D狀態與心血管病發生風險間存在相關性。

　　NHANESⅠ表明，維生素D缺乏人群的心絞痛、心梗和心衰比例高於維生素D水平較高人群；隨年齡增加，維生素D水平正常人群的高血壓發生率下降約20%。

　　NHANESⅡ顯示，維生素D缺乏人群的冠心病、心衰和周圍血管病的患病率顯著增加；兒童和青少年群體的維生素D缺乏與心血管危險具相關性；多變數分析示，與2（OH）D濃度正常者相比，25（OH）D缺乏者收縮壓高、高密度脂蛋白（HDL）低。

　　最近進行的NHANESⅢ發現，維生素D水平與高血壓、糖尿病、高甘油三酯血症和肥胖症等均呈負相關。

　　臨床研究表明維生素D缺乏參與心血管病發生

　　一項男性健康研究表明，與維生素D充足者相比，維生素D不足者發生心梗的危險增加1倍。

　　德國一項納入3258例接受擇期心導管造影患者的前瞻性隊列研究顯示，與血清基線25（OH）D水平為最高四分位數者相比，最低四分位數者的死亡（尤其是心血管死亡）校正危險比高2倍。

　　在弗雷明漢子代研究中，與血漿25（OH）D水平略高（＞15μg/L）者相比，無心血管病史的嚴重維生素D缺乏症[25（OH）D＜10μg/L]患者5年後發生嚴重心血管事件的危險比為1.80，其中，高血壓患者的維生素D缺乏與心血管危險間的關係更顯著。

　　一項前瞻性隨訪研究顯示，在7年隨訪期間，嚴重維生素D缺乏症[25（OH）D＜10μg/L]患者心源性猝死率及心衰死亡率分別為9.4%（74/789）和6.3%（50/789），而維生素D處於理想水平[25（OH）D＞30μg/L]者的上述兩種死亡率均為1.8%（6/336）。

　　維生素D補充對心血管死亡率影響的評估研究較少

　　維生素D補充對心血管死亡率影響的評估研究較少。目前認為，維生素D的充足狀態對全身許多組織器官發揮最佳功能有重要作用。美國食品與藥物管理局（FDA）建議，成人每日口服維生素D400～600IU，但有學者認為此量並不足以維持成人機體最佳維生素D水平，建議每日服用維生素D1000IU左右以保持健康狀態。

　　許（Hsu）等認為，體內維生素D水平僅在合適範圍時才對心血管功能有益，低於或超出這個範圍均可能增加心血管病風險。目前主張血清25（OH）D水平應維持在30～60μg/L之間，但最佳濃度範圍仍無定論。

　　一般認為，攝入1000IU（25μg）維生素D即可使25（OH）D水平上升約10μg/L。開始補充維生素D後3～6個月即須重新評估血清25（OH）D水平，以免發生中毒[25（OH）D＞150μg/L]。

　　(作者：中國醫學科學院阜外心血管病醫院蔣雄京吉薇)