中國消化道微生態調節劑臨床應用專家共識(2016版)

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微生態調節劑能夠有效地調節各種原因引起的腸道微生態失衡，已被廣大學者認可，並且隨著人體微生態學研究的深入和發展，研發生產的微生態調節劑的品種和應用也越來越廣泛。國外對微生態調節劑的研究起步較早，並制訂出了有關微生態調節劑使用的規範化指南，但由於益生菌菌株、劑型和研究人群等因素在國內外存在較大差異，因此，完全參照國外標準顯然不適用於我國患者。為此，中華預防醫學會微生態學分會集學會30餘年在胃腸道微生態基礎及臨床應用研究之積累，組織微生態基礎研究專家、微生態製劑專家、微生態臨床應用專家，經過多次論證，結合國內外相關文獻，首次制訂中國消化道微生態調節劑臨床應用專家共識，以供廣大臨床醫師在選擇和應用微生態調節劑時參考。

幽門螺桿菌相關性胃炎

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染是慢性胃炎的主要病因，隨著Hp耐葯率的增高和根除率的下降及胃內微生態的組成逐漸明確，益生菌的應用為根除Hp提供了新的思路。有研究指出，某些微生態調節劑可以減輕或消除根除Hp過程中引起的的不良反應，布拉氏酵母菌可提高Hp根除率，降低不良反應發生率，減少抗生素相關性腹瀉。某些乳酸桿菌、雙歧桿菌、酪酸梭菌等具有一定療效，薈萃分析發現，將添加單株或多株益生菌、使用療程及劑量不同的亞組與對照組相比，Hp根除率差異均存在統計學意義。

非酒精性脂肪性肝病和代謝性疾病

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除飲酒和其他明確的肝損傷因素引起的，以瀰漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要特徵的臨床病理綜合征，包括單純性脂肪性肝病及由其演變的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，脂肪性肝纖維化及脂肪性肝硬化。腸道菌群在NAFLD發病中起重要作用，在國內外研究中均發現調節腸道微生態有助於防治NAFLD。動物研究發現，在NAFLD動物模型中添加益生菌VSL#3，可有效改善胰島素抵抗，降低血清轉氨酶水平，減輕肝細胞脂肪變性。在臨床研究中也證實，NAFLD患者口服3個月複合益生菌VSL#3後，不僅血清轉氨酶水平顯著下降，血清TNF-α和脂質過氧化終產物亦有降低。長雙歧桿菌可以降低NAFLD患者的TNF-α、CRP、AST和血清內毒素水平。保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌聯合使用可以顯著改善NAFLD患者ALT、AST和GGT水平。雙歧桿菌三聯活菌膠囊也被證實可以降低患者ALT和γ-GT。鼠李糖乳桿菌不僅可以改善成人非酒精性脂肪肝，而且可以使NAFLD患兒血清ALT水平顯著下降，並且肝臟酶含量的改善獨立於體質指數和內臟脂肪含量。此外，體外實驗還發現，鼠李糖乳桿菌具有降解膽固醇的作用，並且在動物模型中得到了驗證。

國內研究也發現，NASH患者服用益生菌Lepicol 6個月，血清AST水平和肝內甘油三酯含量較對照組顯著下降。枯草桿菌腸球菌二聯活菌膠囊治療NASH患者4周，治療前後患者血清內毒素、二氨氧化酶(DAO)、D-乳酸及ALT水平顯著降低。NASH患者口服雙歧桿菌三聯活菌膠囊3個月，肝功能指標、內毒素、DAO水平明顯下降，肝臟脂肪含量明顯減少。

糖尿病及肥胖是NAFLD常見的原因之一，且腸道微生態與肥胖、糖尿病密切相關，動物及臨床實驗均顯示，肥胖症與正常人群腸道菌群的差異有統計學意義。從人體腸道分離得到的陰溝腸桿菌能在無菌小鼠上誘導出肥胖和胰島素抵抗的研究，首次證明腸道與肥胖之間具有直接因果關係。在糞菌移植的研究中發現，肥胖患者接受來自消瘦個體的腸道糞菌移植6周後，胰島素抵抗得到了顯著改善。

肝硬化

目前的研究發現，肝硬化存在腸道內細菌總數增多，大腸埃希菌等腸桿菌類細菌數量增多而雙歧桿菌等有益菌數量減少，類桿菌等正常位於結腸和小腸下段細菌上行定居及繁衍。宏基組研究揭示了隨著肝病嚴重程度的變化，齒雙歧桿菌等數量增加，發酵乳桿菌等數量減少，以及毒力基因的多樣性指數上升等規律，這對微生態干預防治肝病重症化和研發新型微生態製劑具有重大意義。《Nature》最新研究表明，肝硬化患者除了有益菌(陪伴糞球菌具有抗炎性，柔嫩梭菌能產生丁酸鹽促進腸道健康)數量較少外，還存在口腔菌入侵腸道的現象，這可能對肝硬化發生、發展及微生態製劑開發產生重要影響。肝臟功能與腸道微生態系統的平衡密切相關，肝硬化患者存在腸道菌群紊亂、細菌異位的現象，易引起腸源性內毒素血症，導致自發性腹膜炎、肝性腦病等併發症。

1微生態製劑在肝硬化腸源性內毒素血症中的應用

肝硬化患者常伴有腸源性內毒素血症，內毒素除了對肝臟有直接的毒性作用外，還可通過增加一些細胞和炎症因子的釋放量，加重對肝臟的損傷。含腸道有益原籍菌(如雙歧桿菌、乳桿菌、腸球菌等)製得的微生態製劑的使用，可促使腸道內乳酸等代謝產物的產生，抑制致病菌的生長定植，提供維持腸道正常微生態平衡的厭氧條件，從而減少細菌移位及內毒素的生成。對肝硬化腸源性內毒素血症患者，推薦使用含雙歧桿菌、乳桿菌及腸球菌等製劑作為輔助治療。此外，乳果糖可促進雙歧桿菌和乳桿菌增殖，改善腸道營養環境，降低炎症因子，改善肝功能。

2微生態製劑在肝硬化自發性細菌性腹膜炎中的應用

自發性細菌性腹膜炎是肝硬化失代償期的嚴重併發症，也是導致患者死亡的重要併發症之一。腸道細菌易位在自發性細菌性腹膜炎中起重要作用，大腸埃希菌等革蘭陰性腸桿菌科細菌大量增殖，並且上移定植，成為優勢菌，釋放內毒素。這些致病菌直接通過腸道、血液或淋巴系統引發感染。含有地衣芽孢桿菌的微生態製劑一方面通過消耗氧氣製造厭氧環境，促進雙歧桿菌、乳桿菌等腸道有益厭氧菌的生長，減少腸道毒素的吸收，同時促進免疫器官、組織的成熟，提高機體體液免疫和細胞免疫水平。此外，這種微生態製劑還可促進機體對營養物質的吸收，降低血氨，改善肝功能。對肝硬化自發性腹膜炎患者，推薦使用地衣芽孢桿菌、雙歧桿菌、乳桿菌等作為輔助治療。

3微生態製劑在肝硬化肝性腦病中的應用

腸源性毒性物質，如血氨和假性神經遞質引發的神經毒性作用被認為是肝性腦病的主要原因，而這些毒性物質很大程度上來源於腸道某些革蘭陰性桿菌，其中腸道內主要產氨菌(擬桿菌和梭菌等)的過度生長會導致有害物質，如血氨的產生和吸收增加，從而誘發肝性腦病。以酪酸菌為主要成分的微生態製劑能促進雙歧桿菌和乳桿菌的增殖，抑制腐敗菌的生長，通過減少氨類和吲哚物質的產生降低血氨和假性神經遞質水平，改善肝性腦病患者癥狀。此外，酪酸菌的代謝產物酪酸還可修復腸上皮細胞，對肝硬化肝性腦病患者推薦使用酪酸桿菌、雙歧桿菌、乳桿菌等作為輔助治療。此外，乳果糖和水蘇糖可促進雙歧桿菌和乳桿菌成倍生長，減少吲哚等胺類物質，降低血氨水平，明顯改善肝性腦病的臨床癥狀。

肝衰竭與肝移植1肝衰竭

肝衰竭患者常有納差、腹脹、腹瀉、內毒素血症等，病情兇險，進展迅速，感染髮生率達80%，其中30%為真菌感染，病死率高達70%以上。20世紀90年代，李蘭娟及其團隊就開始運用微生態學方法對腸道微生態失衡在乙型重型肝炎發生、發展中的作用進行了系列研究。研究發現，慢性重型肝炎患者腸道微生態嚴重失衡，腸道雙歧桿菌、類桿菌等有益菌顯著減少，腸桿菌科細菌、腸球菌、酵母菌等有害菌顯著增加，且腸道微生態失衡程度與肝炎病情嚴重程度有關。Li等通過建立肝衰竭大鼠動物模型發現，肝衰竭大鼠腸道菌群顯著失調，表現為腸桿菌科細菌過度生長，微生態失衡程度與肝損傷程度及門靜脈內毒素的水平顯著相關。

慢性重型肝炎患者血內毒素水平與腸桿菌科細菌呈正相關，與雙歧桿菌數量呈負相關。慢性重型肝炎患者腸道菌群的這種變化在血內毒素水平的升高及肝臟損傷進一步加重的過程中起到一定的作用。王蜀強等利用光岡氏法對慢性乙型重型肝炎患者糞便微生物的研究有類似的發現。Bajaj等研究發現，研究對象中24%合併感染的肝硬化患者進展為慢加急性肝衰竭(ACLF)，這部分患者血漿內毒素水平顯著升高，腸道微生物革蘭陽性菌顯著降低，Clostridiales family XIV亦顯著降低，而Leuconostocaceae顯著升高。

利用16S rDNA測序技術對79例ACLF患者的研究發現，ACLF組腸道微生態發生了顯著的失衡，主要表現為整體多樣性和丰度顯著降低，ACLF患者腸道擬桿菌科、瘤胃球菌科及其毛螺菌科細菌顯著減低，但巴斯德菌科、鏈球菌科等丰度顯著升高。通過對患者動態隨訪發現，ACLF患者腸道微生物在短時間內保持了相對的穩定性，抗生素的應用對腸道微生物有一定的影響。上述研究還發現，巴斯德菌屬與終末期肝病模型(MELD)指數相關，並能獨立預測患者的預後。分析比較顯示，特定的菌科與炎症因子(IL-6、TNF-α、IL-2)相關。

ACLF患者腸道微生物存在顯著的失衡，總體表現為整體多樣性和丰度顯著降低，腸桿菌科細菌等產內毒素的細菌，鏈球菌科等機會致病菌顯著升高，內毒素血症進一步誘發的炎症反應可以促進慢加急性肝衰竭的進展。對腸道微生態失衡的干預是治療ACLF的一個重要靶點。調節腸道微生態，減輕腸道微生態失衡，改善內毒素血症，有望在預防及延緩ACLF的進展中起到輔助治療作用，以期降低ACLF的病死率。

2肝移植

肝移植是治療肝衰竭等終末期肝病的有效治療方法，在肝移植動物實驗及臨床研究方面，採用厭氧培養方法及分子生物學方法均證明移植受者存在腸道菌群失衡，突出表現為有益的雙歧桿菌、乳酸桿菌及柔嫩梭菌等顯著減少，而潛在致病的腸球菌屬、腸桿菌科細菌顯著增加。動物研究顯示，補充雙歧桿菌及乳酸桿菌可降低同種大鼠肝移植術後感染的發生率，促進肝細胞功能恢復。在肝移植急性排異大鼠的研究中也發現，雙歧桿菌及乳酸桿菌可通過增加調節性T淋巴細胞(Treg)及TGF-β，降低CD4^＋T/CD8^＋T淋巴細胞發揮有益作用。肝移植臨床研究發現，肝移植受者術前服用益生菌和益生元可以顯著降低患者移植術後感染的發生率，縮短抗生素應用時間及患者住院時間。同樣，生存時間長、恢復良好的肝移植受者腸道正常菌群顯示趨於恢復。因此，肝移植前後應用微生態製劑對減少肝移植術後，如感染等併發症，減少移植後排異，促進患者身體恢復有明顯的益處。當然，肝移植患者術後微生態仍需要深入研究，積累更多的數據應用於臨床。

抗生素相關性腹瀉

抗生素相關性腹瀉(AAD)是指伴隨抗生素使用而發生的無法用其他原因解釋的腹瀉，實則為抗生素導致微生態失衡所致的腹瀉。隨著抗生素的廣泛應用，AAD在臨床上日益受到重視。在使用抗生素的患者中，AAD的發病率為5%～39%，然而，不同抗生素引起AAD的發病率不同(克拉維酸10%～25%，頭孢克肟15%～20%，氨苄西林5%～10%，其他頭孢類、氟喹諾酮類、阿奇黴素、四環素、紅霉素、克拉黴素2%～5%)。按AAD的病情程度、臨床表現可分為：單純腹瀉、結腸炎或偽膜性結腸炎。偽膜性結腸炎病情嚴重，如不及時診治，可導致併發症，病死率高達15%～24%，而偽膜性結腸炎幾乎100%由艱難梭菌所致，艱難梭菌通過分泌毒素A、毒素B及二元毒素引起腸道黏膜損傷和炎症，導致艱難梭菌相關性腹瀉(CDAD)。CDAD佔AAD發病率的15%～25%。

國內外大量研究表明，使用益生菌能有效減少AAD的發病率，目前治療AAD的益生菌主要包括雙歧桿菌、乳酸桿菌、酵母菌、鏈球菌、腸球菌和芽孢桿菌等。如Hempel等對82種益生菌(乳酸桿菌、雙歧桿菌、酵母菌、鏈球菌、腸球菌、芽孢桿菌等)預防和治療AAD的隨機對照臨床試驗進行薈萃分析，結果表明多數情況下單獨使用乳酸桿菌或聯合使用其他益生菌均能有效降低AAD的發病率。然而，亦有不少研究認為益生菌對AAD的預防和治療無明顯效果，可能與菌種的選擇、配伍、用量有關。

總的來說，薈萃分析和臨床試驗均表明，益生菌能有效減少AAD的發病率，推薦使用益生菌治療AAD。

腸易激綜合征

腸易激綜合征(IBS)是一組以腹部不適或腹痛伴有排便習慣改變為特徵的功能性腸病，其發病機制複雜，可能與內臟感覺過敏、胃腸道動力異常、腸道菌群失調、小腸細菌過度生長、腸道感染、食物不耐受、免疫異常、社會心理因素以及腦-腸軸異常等有關。諸多研究發現，腸道微生態失衡可能與IBS的癥狀產生和持續有關，主要表現為腸道微生物定植抗力受損、大腸埃希菌和腸球菌屬數量增加、雙歧桿菌和乳桿菌數量減少等。

根據國內外相關報道，益生菌治療IBS整體有效，但個別報道認為療效不確定。益生菌改善IBS主要通過以下四個方面起作用：(1)調節腸道菌群；(2)改善腸黏膜屏障功能；(3)調節腸道免疫功能；(4)降低內臟高敏感性。

益生菌為臨床治療IBS提供了新思路，但目前不同研究對於益生菌治療IBS的療效評價存在差異，可能與不同研究採用的益生菌種類、劑量、劑型、使用方法以及療效評價標準各不相同有關。根據《2011年WGO益生菌和益生元全球指南》，益生菌治療IBS可以緩解腹脹、胃腸脹氣，一些菌株還可以緩解疼痛，並可獲得整體緩解，所以根據患者的病情，選取針對性的益生菌製劑就顯得尤為重要。根據國內外的研究報道，盡量選取乳桿菌、雙歧桿菌等較為安全有效的人體原籍菌，並且根據病情適當調整劑量，才能達到治療和緩解IBS的目的。總之，益生菌可作為IBS治療的輔助手段，但作為主要治療藥物加以推薦還需要更充分的臨床證據。

炎症性腸病

炎症性腸病(IBD)包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。IBD患者腸道中微生物種類與正常人有明顯差異。臨床研究及薈萃分析顯示，VSL#3在UC誘導緩解、維持治療、預防及治療術後貯袋炎方面起一定作用，維持治療與美沙拉嗪療效相當。另外，大腸埃希菌Nissle對UC也有相當於美沙拉嗪的療效。國內研究表明，枯草桿菌屎腸球菌二聯活菌、雙歧三聯活菌等也有確切療效。糞菌移植是恢復腸道菌群的治療方法，對於治療IBD具有良好的應用前景。目前推薦使用益生菌製劑作為IBD的輔助治療。

結直腸癌

結直腸癌(CRC)又名大腸癌，是大腸黏膜上皮惡性腫瘤，其發生與遺傳和環境因素密切相關。腸道菌群作為重要的環境因素，可通過共代謝途徑，影響宿主的代謝表型，和大腸癌的發生具有一定的關聯性。目前還沒有發現某種特定細菌與大腸癌的發生和發展具有因果關係，但有研究發現以下細菌和大腸癌的發生相關，包括具核酸桿菌、大腸埃希菌、肝螺桿菌、脆弱擬桿菌和牛鏈球菌等，這些細菌在大腸癌患者的腸道中數量明顯增多，而產丁酸鹽菌、羅氏菌、雙歧桿菌和乳桿菌的數量則顯著減少。

近年來，關於益生菌對大腸癌的防治有一些報道，認為益生菌防治大腸癌的機制主要為：(1)改善腸道菌群，可使7α-脫羥基酶、β-葡萄糖醛酸酶、β-葡萄糖苷酶等致癌物失活；(2)抑制腐敗菌和致病菌的生長；(3)增強宿主免疫功能；(4)抑制腫瘤細胞的增殖；(5)抑制酪氨酸激酶信號轉導途徑。體外實驗證實，青春型雙歧桿菌、植物乳桿菌、VSL#3、嗜熱鏈球菌和保加利亞乳桿菌均能抑制人結腸癌細胞株HT-29、SW480和Caco-2的增殖。體內研究表明，以二甲基肼或氧化偶氮甲烷製備大鼠大腸癌模型，證實幹酪乳桿菌、嗜酸乳桿菌、嬰兒型雙歧桿菌、長雙歧桿菌、酪酸梭菌和聚酵素芽孢桿菌均能顯著減少大鼠腸道畸變隱窩的發生率。多項臨床研究表明，放化療或圍手術期患者口服雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌、植物乳桿菌、嗜酸乳桿菌等益生菌，能有效保護結腸癌術後腸屏障功能和降低術後感染性併發症的發生率，並且口服益生菌還能夠起到降低大腸癌發病風險的作用。

胃腸道黏膜微生態屏障功能障礙及衰竭的微生態綜合治療

1胃腸道黏膜微生態屏障功能障礙及衰竭的診斷

1991年美國胸外科醫師協會(ACCP)和危重病醫學會(SCCM)在芝加哥集會聯合討論了有關感染與多器官功能障礙(MODS)及多器官功能衰竭(MOF)等問題。隨著對多器官功能障礙認識的增加，胃腸道功能障礙(GID)在疾病中的地位日益受到人們的重視。胃腸道作為人體內最大的儲菌庫和內毒素庫，被認為是全身炎症反應綜合征(SIRS)的觸發器和始動器，是膿毒症和MODS的中心器官。

國內黎介壽認為，GID是指腸實質和(或)功能的損害，導致消化、吸收和(或)屏障功能發生嚴重障礙，這一定義得到大多數學者的認可。1992年ACCP/SCCM聯席會議制訂了有關GID的標準，凡符合急性胃腸道黏膜病變、應激性潰瘍出血、腹脹及腸鳴音減弱、中毒性腸麻痹、非結石性膽囊炎或壞死性小腸結腸炎5項之一，即可診斷為GID。我國MODS病情分期診斷及嚴重程度評分標準(1995年)中，有關GID的評分標準為：腹部脹氣，腸鳴音減弱為1分；腹部高度脹氣，腸鳴音接近消失為2分；麻痹性腸梗阻或應激性潰瘍出血為3分。該標準中所用測量指標簡便、可評價性相對較強，目前國內多採用該診斷標準。

大量的實驗研究和在臨床救治過程中的體會表明，GID及衰竭的診斷在危重症治療中至關重要。診斷要點如下：(1)胃腸道黏膜屏障功能障礙的診斷要點：①進行性腹部脹氣，腸鳴音減弱，不能耐受飲料和食物超過5 d；②胃腸蠕動消失；③出現中毒性腸麻痹，有高度腹脹；④應激性潰瘍，無結石性膽囊炎等。(2)胃腸道黏膜屏障功能衰竭的診斷要點：①有引起胃腸道功能衰竭的前提，如重症感染、休克、黃疸、燒傷、腦血管意外，大手術後，以及有肺、心、腦、腎、肝等器官功能衰竭的患者，出現上消化道出血，應高度警惕胃腸道功能衰竭的發生；②疑有應激性出血，24 h內失血超過800 mL；③經內窺鏡檢查確定胃黏膜有糜爛、潰瘍、出血；④胃腸道本身的疾病和一些全身性疾病也可引起胃腸道功能衰竭，如胃腸道炎症、急性出血壞死性胰腺炎、高位腸瘺、短腸、中樞神經系統疾病、嚴重創傷、某些藥物因素等。(3)胃腸道黏膜屏障功能障礙和衰竭，需要有以下至少一種病理與生理的改變：①腸道微生態失衡：革蘭陰性大腸埃希菌菌群擴增，即異常增殖，糞便細菌/優勢菌培養、糞便球/桿菌比例檢查、腸道菌群宏基因組測序(菌群多態性檢測)、B/E值測定、特定菌群的定量分析、特定菌群的PCR(ERIC-PCR)指紋圖動態監測等可提供診斷依據，並可作為治療效果監測指標；②宿主自身的防衛功能發生障礙：血sIg A表達水平和糞便sIg A含量檢測可在某種程度上反映腸道黏膜免疫功能；③黏膜屏障結構與功能發生改變：動態監測血液D乳酸含量、DAO活性、細菌內毒素水平、尿乳果糖和甘露醇比值(L/M)等生物標誌物，可為腸道通透性監測提供診斷和治療依據，以此來評價腸道屏障通透性、腸黏膜損傷、細菌移位及其程度，指導臨床進行合理的腸道屏障功能的修復和腸道功能復甦。

胃腸功能障礙很少單獨發病，多在其他原發疾病基礎上或發展過程中伴隨出現，是病情危重的標誌之一。由於其癥狀隱匿，易影響臨床判斷，延誤治療最佳時機，因此如何防治胃腸黏膜屏障功能衰竭是目前研究的重點。

2胃腸道黏膜微生態屏障功能損傷的病因及機制1缺血缺氧與腸黏膜損傷

在某些情況下，如低灌注狀態，機體全身的血流會重新分布，通過減少四肢、胃腸道的血流量，來保護心、腦等重要器官。腸道血流灌注相對減少，胃腸組織氧供下降，致腸道功能受損。另外，組織細胞缺血最根本的治療是恢復血流灌注，然而恢復灌注後同樣也會引起損傷，即缺血-再灌注損傷。黏膜損傷主要是由於缺氧及缺血再灌注後的過氧化損傷引起，導致黏膜上皮壞死，黏膜修復能力降低，致病微生物入侵，進一步加快了SIRS/MODS及MOF的發展。

2內毒素與腸黏膜損傷

內毒素是革蘭陰性菌細胞壁的脂多糖(LPS)部分，其生物學效應是由脂多糖的類脂A部分所致，胃腸道黏膜通透性增高，內毒素、細菌入血，刺激單核細胞和巨噬細胞，釋放大量細胞因子和炎症介質(NO和前列腺素等)，引起腸黏膜一系列病理改變：黏膜下水腫、腸絨細胞壞死、腸黏膜通透性增加，從而破壞腸黏膜屏障功能。

3胃腸道黏膜微生態屏障功能障礙及衰竭的營養及微生態治療

個性化綜合營養治療對胃腸道黏膜屏障功能損傷後的修復至關重要。胃腸道黏膜屏障功能障礙及衰竭時，一方面機體出現代謝紊亂及營養素利用障礙，急需給予補充；另一方面由於多器官功能障礙，不能有效利用營養素及排出代謝產物，應避免過分補充。對此，採用分階段、個性化營養支持治療是阻止病情進一步發展的關鍵性環節。

胃腸道黏膜屏障功能障礙及衰竭的營養及微生態治療原則：(1)嚴格把握禁食指征，儘可能採用腸內營養(EN)和/或口服營養補充(ONS)；(2)早期腸內營養的主要目的是維持和恢復胃腸道功能和腸道微生態，而不以滿足機體營養需要為核心目標，否則易加重腸道負擔，此時機體的營養需要可通過腸外營養(PN)途徑予以補充；(3)腸內營養治療以漸進式、分階段、交叉推進為原則，包含三方面內容：劑型選擇由預消化製劑過度到整蛋白製劑，濃度由低到高，輸注速度由慢到快。腸內營養初始階段給予預消化製劑(氮源由氨基酸型或短肽型提供)，碳水化合物以糊精為主，忌大劑量葡萄糖或蔗糖的組方，使用低脂配方或加入部分的中鏈脂肪酸(MCT)，同時應有充足的卵磷脂乳化。熱量來源以碳水化合物為主，氮源漸進，如果使用動物蛋白，早期應該使用深度水解物，建議水解後蛋白肽的相對分子質量低於10 000，從而確保營養在小腸吸收的同時避免結腸富營養化導致的微生態惡化。請特別注意，短肽或短肽＋氨基酸過度到整蛋白期間，需要評價消化功能的恢復情況，濃度和流量的推進須交叉進行；(4)大劑量微生態活菌製劑衝擊治療，以預防腸黏膜屏障功能的惡化，促進腸道微生態的恢復。建議微生態調節劑口服劑量應達10¹⁰～10¹²CFU或以上，必要時配合微生態活菌製劑灌腸，如禁食狀態下更需使用微生態活菌製劑灌腸治療；(5)添加益生元和合生元製劑可促進腸道微生態功能的恢復。益生元是指對雙歧桿菌等益生菌有促進作用的物質，如低聚糖、可溶性膳食纖維等。益生菌和益生元並存會起到協同作用，這樣的製劑稱為合生元。應注意的是，因益生元具有非消化性，易在腸道內形成高滲環境，誘發高滲性腹瀉，臨床上根據患者糞便次數調節使用劑量，一般糞便次數在1～2次/d；(6)腸內營養配方中添加適量的谷氨醯胺(0.3～0.5 g·kg^－1·d^－1)可促進腸黏膜結構和功能的恢復；(7)使用充足的維生素、礦物質和抗氧化劑可減少腸道缺血及再灌注損傷，促進腸道功能恢復。

微生態失衡的綜合防治

腸道微生態失衡的防治原則主要包括：(1)積極治療原發病，糾正可能的誘發因素，並減少使用、慎用引起腸道微生態失衡的藥物(制酸劑、免疫抑製劑、抗生素等)，同時關注引起微生態失衡的情況，處理好放化療、各種創傷、圍手術期的治療工作，防止腸道微生態失衡的發生；(2)調整機體的免疫功能和營養不良狀態。對不能進食患者，腸道內營養、鼻飼對保持腸道微生態平衡十分重要，儘可能減少腸外營養，使用腸內營養對維持腸道微生態平衡起重要作用；(3)合理應用微生態調節劑，可以單獨應用活菌製劑(推薦數種活菌聯合應用)或益生元製劑，也可兩種聯合應用。此外，近些年開展的糞菌移植治療，以及我國傳統的中醫藥治療，在微生態失衡的防治方面有許多積極作用。

益生元(Prebiotics)是微生態調節劑的重要組成部分，最早由Giboson在1995年提出，它是一種不被上消化道消化的營養物質，直達結腸，能選擇性刺激一種或數種生理性細菌生長增殖，從而起到增進宿主健康的作用。益生元主要包括低聚果糖、低聚異麥芽糖、大豆低聚糖、低聚木糖、低聚半乳糖、水蘇糖等數百種低聚糖類，以及抗性澱粉。利用口服活菌(益生菌)來治療某些疾病，如IBS、IBD等已有較多報道，使用益生元較益生菌在某些方面有更多優點，其在通過胃腸道後具有更高的存活性和在食品或藥品中長期的穩定性。益生元提供了一種激動人心並充滿挑戰的消化功能概念，從選擇性刺激結腸中有益細菌的生長看，對健康是有明顯幫助的。除了在飲食中作為膳食纖維外，不能夠被消化的低聚糖已被證明可以促進鈣的生物利用度，降低大腸癌的前期病變的風險，改善眾多腸黏膜炎症，降低體內甘油三酯等。而且，益生元與傳統的治療方法相比不良反應少。通過疾病動物模型以及臨床病例驗證，服用益生元被認為是一種可控的、有一定效果的臨床治療方法。這些可支持益生元作為預防和治療腸道微生態失衡的一線治療藥物。

糞菌移植在微生態失衡中的應用

糞菌移植(FMT)是指將健康者糞便中的功能菌群移植至患者胃腸道中，重建腸道微生態平衡，以治療特定腸道及腸道外疾病。目前FMT明確的適應症是：複發性難辨梭狀芽孢桿菌感染(CDI)，且FMT治療CDI在2013年被寫入美國醫學指南。國外另有報道，FMT可治療炎症型腸病、腸易激綜合征、慢性疲勞綜合征、肥胖症、2型糖尿病等胃腸道和非胃腸道相關疾病。FMT需取得供者和受者的知情同意，供者可為健康的患者家屬、志願者或標準糞菌庫。健康供者至少需滿足：血清學及糞便檢查排除可能的傳染病、無近期抗生素治療史、無胃腸道疾病、無腫瘤、代謝性疾病及免疫相關疾病史，無其他相關危險因素等。糞菌移植的途徑包括：鼻胃管、胃鏡、鼻腸管、結腸鏡、灌腸等，目前尚無明確的文獻報道證實何種方式最佳，Gough等認為移植方式的選擇應取決於病變部位以及所患疾病的特點，如代謝綜合征傾向於經十二指腸輸注等。但在臨床實施中，可能結腸鏡或灌腸患者更易接受。臨床上使用較多的是阿姆斯特丹方案處理糞便樣本及糞便量，即取供者的新鮮糞便200～300 g溶解於500 mL無菌等滲鹽水中，經攪拌離心過濾後，形成均一溶液，再將新鮮糞菌液在6 h內注入患者的腸道中。

目前，除CDI以外，FMT並無明確的適應證，FMT治療相關疾病的機制，針對不同疾病FMT供者的選擇、糞菌液製備、移植途徑及移植流程等方面未形成統一的標準。雖目前未見FMT顯著不良事件發生的報道，但FMT的安全性仍需要大量隨機對照且高質量的臨床實驗證據，並根據臨床具體病例以及個體差異制定合適的治療方案。由於FMT篩選、移植流程複雜，用糞人工組合菌群移植(SMT)可能成為FMT或腸道菌群干預發展的新方向。

中醫藥在微生態失衡中的應用（略）

微生態學是一門新興學科，國內益生菌調節劑的基礎研究和應用已受到越來越多人的重視，但仍有許多問題需要我們藉助免疫學技術、宏基因測序技術、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學技術及生物信息學等系統生物學技術，綜合應用於基礎及臨床研究，比如，益生菌與益生元篩選，益生菌功能特性研究，益生菌種類、數量及與益生元組合對臨床效果等等。因此，本共識為初步專家共識，以期給廣大臨床醫師在選擇和運用微生態調節劑時予以參考，但是不同疾病具體微生態調節劑治療時機選擇、劑量、劑型、療程等仍需要大樣本、多中心、隨機對照的臨床實驗和不斷研究。

參與撰寫討論的專家(按姓名拼音排序)：

陳　燁　范　旻　范學工　房靜遠　郭曉奎　黎介壽

李蘭娟　李延青　秦環龍　秦　楠　冉　陸　盛吉芳

王紅陽　王立生　吳仲文　肖純凌　許國強　袁傑力

鄭鵬遠　鄭樹森　張振玉

本文來源：節選自《中華臨床感染病雜誌》轉自：中華醫學網微信號