《科學大家》|人工生命離我們有多遠?進展比AI還快?|人工生命|科學大家|基因組
出品 | 新浪科技《科學大家》
撰文 | 林章凜博士 長江學者特聘教授、973首席科學家、華南理工大學生物科學與工程學院院長
專題討論：合成生命之爭：比人工智慧進展還快？
2016年以來，以AlphaGo為標誌的人工智慧技術進入了發展的快車道，成為了民眾熱議的話題。2017年12月27日，華大基因董事長汪建在深商大會上表示，未來的5-10年，我們可以化學合成任何生命，人工生命（合成生命）的進展可能比人工智慧還快。此言一出，立刻引起了巨大的反響。
合成酵母的科學雜誌當期封面
汪建先生的話，源於2017年3月15日天津大學、清華大學和華大基因的科學家同時在科技界頂級雜誌《科學》（Science）發表的四篇文章，這四篇文章分別描述了如何用化學的方法合成酵母基因組的4條染色體。這是構建人工生命的一個非常重要的進展。這項工作，入選了我國十大科技新聞和生命科學十大進展。
那，人工生命，到底離我們有多遠？這裡我們先回顧一下相關科學歷史和進展，再來回答這個問題。
DNA與染色體
1、基因組和染色體都是什麼？
地球上的不同生命或者不同物種，都是由其細胞內的遺傳物質，即脫氧核糖核酸分子（DNA）決定的。DNA分子很特別，是一種雙鏈的結構，含兩條由四種不同核苷酸單體串起來的單鏈，以反向的雙螺旋互相糾纏延伸。這四種核苷酸單體結構很相似，分為三個部分，其中二個部分的結構都是相同的，只有一個部分的結構不同，這部分結構叫「鹼基」，根據鹼基的不同，四種核苷酸單體分別叫 A、T、G、C。非常奇妙的是，A與T、G與C可以通過其鹼基配對。DNA分子就是通過這些單體的配對而形成雙鏈。一條單鏈上某個位置如果是單體A，對應的另外一條單鏈上必然是單體T。DNA雙鏈分子結構，是1953年由美國科學家詹姆斯·沃森（James Watson）與英國科學家弗蘭西斯·克里克（Francis Crick）發現的。他們後來得到了1962年諾貝爾生理或醫學獎。
四種A、T、G、C單體的不同排列組合，就構成了每種生命的密碼本。DNA雙鏈分子上有不同的區域，有的代表基因，有的和基因調控相關，但是也有一些區域（比如細菌的DNA）甚至很多區域（比如人的DNA），我們其實還不知道有什麼作用。奇怪嗎？不奇怪。科學上還有太多太多未知。因為DNA雙鏈分子上分布著基因，所以科學上通常又把一個物種的DNA統稱為「基因組」。不同物種的基因組大小不同，通常以「百萬鹼基對」為單位。嚴格意義上，其實這是「百萬核苷酸單體對」。但是生物學很特別，跟其他理工科不同，存在很多說法上的約定俗成，行外人可能哭笑不得，行內人倒習以為常。這裡按下不表。
生命有兩個大類，原核生物和真核生物。人們常聽說的大腸桿菌，屬於「原核生物」，其基因組是一條DNA雙鏈分子，含4.3百萬鹼基對。釀造啤酒常用的酵母，屬於「真核生物」，其基因組含12.2百萬鹼基對。有趣的是，像酵母這種相對複雜的微生物以及更高級的物種，其基因組的組織形式就開始不同了。酵母的基因組有16對長短不一的DNA雙鏈分子（即32條DNA雙鏈分子）。因為這些DNA雙鏈分子在空間上是高度但有規律地摺疊在一起的，顯微鏡下可以染色觀察，所以科學上把它們又稱為「染色體」。或者說，酵母的基因組有16對染色體。那人的基因組是什麼情況？我們基因組一共有3，300百萬鹼基對（33億鹼基對），分布在23對染色體上。通俗地說，染色體就像把一個長串的珍珠有規則地放入一個長形的首飾盒。否則，人類的基因組，拉成一條線的話，將近2米，顯然一個正常的人體細胞是無法容納的。
2、我們什麼時候破譯了各種生命的基因組序列或者密碼本？
1970年代之前，我們其實不知道任何基因組的具體ATGC序列。其後，美國科學家沃特·吉爾伯特（Walter Gilbert） 和英國科學家弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）發明了DNA測序方法，並因此獲得了1980年諾貝爾化學獎。特別值得一提的是，祖籍福州的美籍華人、美國康內爾大學吳瑞教授，對此方法做出了重要貢獻。但是當時這項方法的效率和速度都比較低，只能用來測DNA片段、某個基因或者一些特別小的基因組。1977年，第一個完整的基因組，一種叫phi X 174的細菌病毒測序完成，只有5，386個鹼基。為何這裡的單位是「鹼基」而不是前文的「鹼基對」呢？因為這個病毒和很多病毒一樣，比較特殊，其基因組是單鏈的DNA。嚴格意義上，病毒也不是完整的生命，只能算是生命的「寄生蟲」。
進入1980年代，測序方法的不斷改進和自動化，使得基因組測序工作得於迅速推進。1995美國科學家克雷格·文特爾（Craig Venter）領導的小組發布了第一個完整的能夠獨立生存的生命、流感嗜血桿菌的基因組序列，共 1，830，137 鹼基對（或1.8百萬鹼基對），估計有1500個基因。流感嗜血桿菌是一種細菌，屬於原核生物。1996年，科學家公布了第一個真核生物、酵母的基因組序列，大約有6千多個基因。上文提到的大腸桿菌，其基因組測序是1997年完成的，大約有4千多個基因。那大家肯定會想到，人類的基因組呢？人類基因組測序計劃是在1990年啟動的，2000年第一份草圖完成，2004年正式完成，經歷了15年，一共發現大約有2萬多個的基因。如果我們把人類基因組的序列印刷成書的話，大約要262，000頁，或者175本厚書。其它與人比較相近的哺乳動物基因組測序也先後相續完成。有意思的是，人們發現大猩猩的基因組與人基因組96%相似。
3、有基因組測序，就必有基因組合成，必有人工生命
人類很早就知道通過化學的方法合成短片段的DNA。通過這些短片段DNA的組裝，科學家們開始探索化學合成基因組。很自然地，第一個合成的就是病毒基因組。2003年，同樣是美國科學家文特爾小組，利用化學方法合成了上文提到的phi X 174的細菌病毒基因組。2005年，科學家們重新設計合成了另外一個叫T7的細菌病毒基因組。2008年，文特爾小組化學合成了一種叫生殖道支原體（Mycoplasma genitalium）的細菌基因組，長度約0.58百萬鹼基對，但是此時他們還沒能把這個合成基因組移植到受體細胞中並證明其有生命的功能。2010年，這個小組人工合成了相近的絲狀支原體（Mycoplasma mycoides）基因組，共1.08 百萬鹼基對，並移植到受體細胞中。一段時間後，該移植細胞完全由合成基因組控制。就這樣，他們創造了人類歷史上第一個真正意義的人工生命。當然，羅馬不是一天建成的。文特爾小組是用了10多年的時間，才走到這一步的。根據時間推算，這項工作大約起始於本世紀初，即人類基因組測序的草圖完成之時。
第一個人工生命 「辛西婭」
文特爾小組將這個人工生命命名為」辛西婭」（synthia）。這個人工合基因組，絕對大部分序列與該絲狀支原體天然的基因組是一致的。但是該小組也加入了一些原先不存在的DNA序列（他們稱之為「水印」）。其中蘊含了一些名言，比如「去生活、去犯錯、去跌倒，去勝利、去從生命中重造生命」、「我無法建造的東西，我也不能理解」。後者出自加州理工學院的物理學家理查德·費曼（Richard Feynman）。
此後，人們又相繼合成了其它細菌的人工生命。很自然，科學家們的下一個目標會是真核生物，顯然，酵母是最好的選擇。這項工作始於2005年，並逐步形成了一個中國科學家參與在內的國際「合成酵母計劃」。科學家們首先選擇了第3號染色體，這項工作主要由美國科學家傑夫·伯德（Jeff Bode）小組完成。天然的3號染色體原有316，667鹼基對，他們對此進行了小心但是大量的工程設計或者說「重新編寫」，最終人工的3號染色體含有272，871鹼基對，比天然的少了13.8%。該染色體被導入酵母細胞，取代了原來的3號染色體，得到了第一個人工的酵母細胞。這項工作發表在2014年的《科學》雜誌上。
這次我國科學家發表的4篇文章，分別涉及4條染色體。天津大學的元英進小組完成了5號和10號合成染色體，長度分別為536，024 和707，459鹼基對；清華大學的戴俊彪小組完成了最長的12號合成染色體，長度為976，067鹼基對；華大基因研究院的楊煥明小組聯合英國愛丁堡大學完成了2號合成染色體，長度為770，035鹼基對。中國科學家合成的染色體比2014年發表的3號染色體在長度上有顯著的難度，並開發了一些關鍵技術，如染色體缺陷靶點定位技術。天津大學團隊還合成了環形的5號染色體，為相關染色體疾病提供了重要的研究模型。
4、人工生命與合成人
現在回到我們的題目：「人工生命離我們多遠？」，答案其實是人工生命早就在我們的身邊。這些合成生命，比如合成酵母，有重要的科學和經濟價值。比如，合成酵母有助於人類更深刻地理解一些基礎的生物學的問題；另一方面合成酵母有很多巧妙的工程設計，可以實現定向的人工進化，在醫藥、能源、環境、農業、工業等領域有非常重要的應用潛力。
現在問題是，下一步會不會是合成人的基因組、合成人？這個工作其實已經開始。2016年，國際上相關科學家已經開會討論啟動這個項目，有些觀點已經發表在當年的《科學》雜誌上。目前，一些基礎性技術性工作已經在不同的國家不同的實驗室開展。當然，從合成酵母的基因組到合成人的基因組，存在巨大的技術屏障。首先是規模上的難度，人的基因組是酵母的270多倍；其次是技術上的難度，比如染色體移植在酵母中比較容易實現，但是對於人體細胞，就非常困難。這些技術屏障，是否能夠在5-10年得到解決，我們拭目以待。
有人擔憂這項工作所帶來的倫理、道德和生物恐怖主義問題。但我們有句話叫「魔高一尺、道高一丈」。從科學史看，人類總是有足夠的智慧控制科技發展帶來的風險。事實上，1990年開始的人類基因組計劃，開始也是爭議極大。但是現在回頭看，這個計劃革命性地推進了人類對生命的理解、推進了醫學和相關生物技術的進步。我們有信心，人類基因組合成，將有類似的重大意義。當然，人類要有足夠的風險意識。
人工生命（合成基因組）是合成生物學一個非常重要的分支。合成生物學被視為繼「DNA結構發現」和「人類基因組計劃」之後的第三次生物技術革命，它對人類的生活、醫療、經濟和軍事，將產生漸進性的、滲透性的、但顛覆性的重大作用。
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