多囊性卵巢症候群

PCOS的致病原因至今並沒有一致的結論，是一個謎樣的疾病，不過有兩項因素，包括LH大量分泌與胰島素阻抗，在這類病患是相當一致的現象，也被認為與PCOS之致病機轉有密切相關。目前LH會上升的原因並不清楚，有學者認為其基本原因發源於下視丘GnRH之分泌異常，GnRH之間歇分泌的頻率 (frequency) 與幅度(amplitude) 在這類病人常明顯增加，因而導致LH之分泌增加，然而另外也有證據顯示LH上升可能是結果而非原因;由於卵巢與周邊組織之雌激素，特別是雌素─醇 (estrone) 之大量增加，造成不正常回饋，而間接導致LH分泌異常而造成。無論如何，LH分泌的增加會刺激鞘膜細胞 (theca cell) 之男性素, 尤其是androstenedione之分泌增加，而男性素增加會抑制顆粒細胞 (granulosa cell) 中aromatase的活性，使男性素轉變為雌激素的過程受到抑制，因此濾泡成長也受抑制而萎縮，因而無法排卵。

至於PCOS病人的胰島素阻抗的原因也並不清楚，由於非肥胖之PCOS病人還是有胰島素阻抗的情形，因此胰島素阻抗可能是PCOS本身的缺陷。據研究其原因可能源於胰島素作用途徑中之異常，尤其是在胰島素與其接受體 (receptor) 接合之後的缺陷。事實上，我們可以觀察到PCOS多半發生於青春期前後，而青春期女孩不論將來正常與否，也常可見到類似PCOS的癥候，據推測在青春期之初，間歇性的生長激素 (growth hormone; GH) 開始分泌，一方面會促進肝臟之第一型

似胰島素生長因子 (IGF-I) 之產生，且本身也造成胰島素的阻抗，因此提高血中胰島素值，而胰島素增加一方面減少肝臟之性荷爾蒙結合球蛋白(sex hormone binding globulin; SHBG)與減少似胰島素生長因子結合蛋白(IGFBP-I)之分泌，使IGF-I之生物活性變強。已有實驗證明，不論是IGF-I或胰島素都可以增強LH之作用而進一步刺激卵巢組織，促進鞘膜細胞之增生，而產生大量的男性素，這些男性素在周邊脂肪組織轉變為雌素一醇 (estrone)，大量而非周期性的雌素一醇與男性素不正常的回饋至中樞，使LH進一步異常上升，形成惡性循環。然而大部分青春期婦女這種現象在青春期過後會逐漸消失, 但是在有些具有潛在基因缺陷之婦女則會轉變為PCOS，因而疾病之各種癥候持續進入成年。

因此總結來說，PCOS患者可能存在兩種基本的基因缺陷，其一是內在的胰島素阻抗，其二則是LH分泌或卵巢男性素的缺陷，而在LH上升與血中胰島素過高之共同作用下，導致PCOS之臨床與病理表徵。

(Anovulation and Infertility) :

多囊性卵巢症候群最常見的癥狀還是慢性不排卵與不孕症。 慢性不排卵的癥狀包括:月經不規則，月經過少或無月經，其間或有偶發性的月經過多合併大量陰道出血。

這種月經的不規則，通常開始於初經，因為沒有排卵，所以月經來臨前的一些不適癥狀比較不會出現;由於慢性不排卵，子宮內膜便暴露於長期動情素的單向刺激，而無黃體素的制衡，發生子宮內膜增生甚至子宮內膜癌的機率也就可能增高。 幸運的是:若發生子宮內膜癌，通常是屬於比較低度的細胞變化，同時期別也較早。

慢性不排卵表示卵巢濾泡生成的異常，即或偶有自發性的排卵，其卵子品質也會受到影響，受孕率也隨之下降，所以容易導致不孕。

臨床上發現多囊卵巢綜合症最大的特點就是雄性激素高，而女性的排卵卻因此而受到阻礙。受孕最重要的是需要卵子，而排卵障礙使之無法提高所需。不僅如此，排卵上的障礙還會因卵巢分泌的女性激素雌二醇的刺激，導致子宮內膜癌的發生。因此，多囊卵巢綜合症與生育有密切關係，一旦發現應及時治療。

(Hyperandrogenemia) :

1)、肥胖 (Obesity)- 大約有百分之四十的患者會有肥胖的癥狀，這種肥胖與正常婦女的肥胖有些差異，正常婦女的肥胖是下半身的梨子型肥胖，而這些雄性素偏高的婦女肥胖常是上半身與腹部的蘋果型肥胖。

肥胖 (obesity) 會改變體內生物化學反應的途徑及新陳代謝之狀態，最常見的是引起胰島素抗性 (insulin resistance) 現象，而造成血中循環的胰島素濃度增加，胰島素本身可加速腦下垂體下垂體 LH 的分泌，也會抑制 IGFBP-l 之合成，所以因胰島素抗性所造成之高胰島素血症 (hyper-insulinemia) 會導致 LH 分泌增加及 IGFBP-l 之合成減少，而此二者都會促進卵巢雄性素的分泌，最後演變成 PCOS 。 另外，肥胖婦女之脂肪組織多，性腺外 ( 周邊組織 ) 的 E1 轉化作用 (extra-glandular-conversion of E1) 較頻繁，所以血中之 E1 濃度較高，也是造成 LH 分泌的原因之一。

此外，肥胖的人，因為容易增加由周邊脂肪組織將男性素轉化成動情素，也增加了慢性動情素刺激的機會，發生月經異常的比率就大為增加。

2)、多毛症 (Hirsutism)- 多囊性卵巢所導致的多毛症，主要是於身體的中線容易發現過多的毛髮生長，就其臨床表徵而言，可能因種族而有不同的變異，例如西方人可能有百分之七十的多囊性卵巢症候群患者或有多毛或肥胖的癥狀，反之，只有百分之十的東方人會出現明顯的多毛或肥胖等癥狀。

3)、 痤瘡 (Acnes)- 對於一些經由傳統治療無效的痤瘡 (Acne) 患者，也常發現有多囊性卵巢症候群的存在。 這些痤瘡主要發生在臉部與恥骨聯合上方部位，其他常見的部位包括胸部，大腿內側與會陰部等。

4)、黑色棘皮病 - 雄性素過多症的另外一個常見的特徵就是所謂「黑色棘皮病」或「黑色角化病」 (acanthosis nigricans) ，也就是在全身，胯下，或有皺摺的皮膚處，呈現過度色素化 (hyperpigmentation) 的現象。

3、抗胰島素 (Insulin-resistance)

多囊性卵巢的患者，比較容易形成一種所謂類似糖尿病的狀況，這些病患在以後的日子裡，也比較容易罹患糖尿病。許多研究也顯示，多囊性卵巢症候群和肥胖、糖尿病，或是心臟血管疾病，有密切的關係。

PCOS是一種異質性疾病，因此學者們的診斷標準也各有不同，目前比較被建議的診斷項目包括，男性素過高、慢性無排卵、並且排除其它特定疾病，包括泌乳素過高，先天性腎上腺增生(CAH)，分泌荷爾蒙的腫瘤，與庫欣氏症候群 (Cushing"s syndrome) 等。至於黃體生成激素 (LH) 或LH/ FSH之比值雖然常常升高，以及卵巢常有之多囊狀變化，則因為並非PCOS所獨有，因此並不是診斷所絕對必需。 以LH的數值來說， 由於PCOS患者之LH分泌量經常會增加，因此檢測血清常可發現LH或LH/FSH會升高(特別是LH/FSH大於3 : 1時)，不過應注意的是在生理狀態下，由於腦下垂體受到GnRH之間歇性(pulsatile)刺激，因此性腺激素(LH與 FSH)之分泌也是間歇性的，因此實際檢查時未必能剛好偵測到LH或LH/FSH上升的時候，另有些典型PCOS病人並無LH上升的現象，因此其數值沒有升高到應有標準並不代表不是PCOS。相反的，常常在泌乳素過高、荷爾蒙腫瘤、

庫欣氏症候群，與腎上腺增生時也會出現LH上升的情形，因此有不少學者並不建議使用LH/FSH當作診斷PCOS的標準。

另外以超音波檢查PCOS病人常可發現其兩側卵巢變大，在肥厚的卵巢鞘膜下有8至10個以上的小囊腫(cyst)，排列呈項鏈狀，大約都在2~8mm的大小，卵巢的間質(stroma)則變厚， 稱之為『項鏈型卵巢』。但是由於這種卵巢的多囊狀(polycystic ovary; PCO)型態變化在具有正常月經的婦女當中也有20%左右會出現，當然出現時雖然卵子多，可是排列方式並不一樣，常是均勻分布，但偶爾被一般醫師誤以為是PCO，因此卵巢的囊狀變化並不適合用來作為診斷PCOS之唯一依據，事實上其它可能造成無排卵的疾病如泌乳素過高或腎上腺增生等，也同樣可以造成PCO的現象。

另外早在1980年以前, 學者就發現PCOS患者有胰島素過高血症 (hyperinsulinemia) 之現象，而這種表徵與患者是否肥胖並無直接相關，也就是不論胖瘦之PCOS皆有胰島素阻抗，只是胖者更容易就是。此顯示PCOS本身具有胰島素阻抗之缺陷。事實上據估計，PCOS的病人將來出現NIDDM的比率是一般人的2倍，而高血壓與心臟血管疾病也明顯增加，因此PCOS患者，尤其是肥胖者，應檢測其葡萄糖耐糖狀態與胰島素之濃度以作為診斷與治療之參考。

PCOS患者男性素會升高，尤其是testosterone與androstenedione，有時候dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) 與DHEA也會上升。關於男性素過高，可以檢測testosterone 與DHEA-S，其中testosterone之分泌可以來自卵巢與腎上腺，而DHEA-S則大部分來自腎上腺，因此檢查testosterone與DHEA-S對於判斷男性素之來源有一定程度的幫忙。至於要排除庫欣氏症候群之可能可以檢查24小時尿液之cortisol總量(正常10~90mg)，或是dexamethasone 壓抑測驗 (dexamethasone suppression test;1mg dexamethasone前一天晚上11:00口服，隔天早上8:00抽血檢查cortisol，如果大於2μg/mL則應進一步確定)。先天性腎上腺增生 (尤其是21-hydroxylase缺乏) 可以用 17-hydroxyprogesterone (17-OHP)來篩檢，必要時再以 ACTH 刺激測驗(ACTH stimulation test)來判別。此外由於男性素的上升與PCOS所可能伴隨之心血管疾病有關, 因此患者之血脂肪也應予以檢測。

PCOS之治療目標有數項，如下: 1.減輕體重。

2.治療月經異常與減少長期無排卵所造成之子宮內膜增厚或癌症變化的機會。

3.誘導排卵以治療不孕。

4.偵測與追蹤病人因PCOS所可能引發的代謝疾患如葡萄糖失耐、糖尿病、心血管疾病、高血脂症、與肥胖等。

5.治療多毛症。

無生育問題之PCOS患者

PCOS病患之治療必須配合病人之需要而定。如果患者沒有生育問題，或暫時不想懷孕，則治療目標將著重於維持子宮內膜周期性脫落，以避免子宮內膜增厚或癌症變化，並減低男性素值。在這種目標之下，治療的建議有:

(1)?如果病人較肥胖，應鼓勵其減重。

(2)?口服避孕藥。

(3)?黃體素(如medroxyprogesterone等)。

(4)?治療多毛症 。

口服避孕藥含有雌激素與黃體素，可以有效的抑制性腺激素的分泌，因而明顯減少卵巢與腎上腺男性素之分泌，同時可以維持正常月經。由於避孕藥中常用的黃體素如norgestrel、norethinsterone多少都有男性荷爾蒙的作用，因此如果患者男性荷爾蒙的癥狀如多毛症比較嚴重，則可選擇第三代的口服避孕藥，其內的黃體素是gestodene、norgestimate、desogestrel，由於較沒有男性荷爾蒙的作用， 因此可能更理想。此外也可選擇單獨使用黃體素，原則是至少每兩個月給予一個療程medroxyprogesterone，每天5~10mg，連續使用10至14天。

如果患者多毛症較嚴重則可以使用拮抗男性素之藥物如Diane(2 mg cyproterone acetate + 0.035mg ethinyl estradiol, D5-D25)或是cyproterone acetate (50mg D5~D15) 皆可，其它還有flutamide, spironolactone等可使用，應注意的是多毛症之治療非一朝一夕可見其效果，醫生與患者都必須有耐心，至少4~6個月才可見到效果。

PCOS病人罹患葡萄糖失耐或糖尿病的機會比一般人大許多，而且病發時間也較早，因此尤其對於肥胖的PCOS病人宜定期半年或每年一次相關篩檢。另由於肥胖本身也會加重胰島素阻抗，而致男性素更高，因此應鼓勵患者減重，事實上據估計，減重10公斤可以使胰島素值下降40%，而G固醇值下降35%，許多病人即可恢復排卵。

另外有些病患腎上腺男性素分泌特別旺盛，例如DHEA-S特別高，或是使用GnRH analogue無法壓抑男性素增加，則可使用類皮酯糖 (glucocorticoid) 如 dexamethasome，也可有效抑制腎上腺男性素分泌。

有不孕問題之PCOS患者

如果病人有不孕的問題，則除了上述之注意要點外，可以使用下列誘導排卵藥物:

(1)??clomiphene citrate

(2)??human menopausal gonadotropin (hMG)

(3)??follicle stimulating hormone (FSH)

(4)??human chorionic gonadotropin (hCG)

(5)? GnRH 與 GnRH analogue

排卵葯 Clomiphene citrate

PCOS最常用的治療藥物之一是clomiphene citrate(CC)，這種藥物本身具有抗雌激素(anti-estrogen)的作用，但也有微弱雌激素之作用。CC可以與下視丘與腦下垂體之雌激素接受體長期結合，因而阻礙體內雌激素之作用，結果FSH之分泌會大量增加。因此在濾泡期之初使用CC可以促進卵泡成長至成熟而能排卵。一般的經驗，使用CC大約可以使70~80% 以上 PCOS病人達到排卵的目的，不過由於CC本身的抗雌激素作用，有時候會導致子宮頸黏液變差，子宮內膜發育不良，以及排卵後之黃體功能比較不好，因此排卵率雖高，懷孕率卻只有40~50%左右。不過由於CC使用的方便性與價格較低，以及較少引起卵巢過度刺激，因此仍然是PCOS的第一線藥物。一般而言，常用的使用方法是由月經第3至7天任一天開始，每天50~150mg(1~3 #/天)，持續5天，必要時可以增加使用天數。據我們的經驗，每天的劑量超過100mg之後，雖然排卵率可能會增加，但是由於CC之抗雌激素較強，所以不太容易懷孕，因此如果使用CC之目的是為了懷孕，劑量似不宜過高。此外，如果CC造成明顯內膜發育不良，則可於濾泡中期以後，加入適量雌激素或改用hMG以改善內膜狀態。

人類絨毛膜性腺激素(hCG)

部分病患使用CC雖能達成卵子成熟，卻沒有適當的LH surge來完成排卵。因此當濾泡達到17mm大小左右時，可以給予一劑5000~10000單位hCG，如此排卵時間可以適當控制，形成的黃體功能也較好。

性腺激素(hMG與FSH)

有部份病人使用CC仍然無法排卵，或是雖然排卵卻還是沒有懷孕。一般而言使用CC連續6個周期仍然沒有懷孕就應該考慮進一步使用性腺激素，像hMG與FSH。一般的hMG製劑中含有等量的FSH與LH，常常可以有效的誘導排卵，不過其劑量必須根據病患的卵巢反應來調整，由於hMG與FSH比CC更容易出現卵巢過度刺激(ovarian hyperstimulation syndrome;OHSS)的現象，尤其是在PCOS的病人，更比其它患者容易出現OHSS，因此宜由較低劑量開始，使用中並且以超音波和抽血密切追蹤濾泡成長的情形。另外有時候hMG也可與CC合併使用，或可減少hMG所需的劑量。由於PCOS 的病人LH較高，因此理論上使用FSH會比hMG好，但是實際經驗卻未必如此，不過如果使用hMG或CC/hMG無效，則可考慮使用FSH。近年來使用基因工程技術合成的性腺激素recombinant FSH(rFSH)，如GONAL-F與Puregon也已推入市面，使用效果相當，可能是將來使用的趨勢。

性腺激素促進素之類似物(GnRH analogue)

由於PCOS之致病機轉被懷疑與GnRH之間歇分泌異常有關，因此也可使用GnRH analogue來治療。方式有兩種，其一是以使用一種幫浦的裝置，可以調整適量的GnRH分泌頻率和劑量，使性腺激素量趨於正常。一般而言，使GnRH之頻率減低，而不要改變每次劑量(幅度)，可以使LH分泌減低而不影響FSH之量，因而減低LH/FSH。另一種方式則是連續使用GnRH，例如使用GnRH analogue，由於GnRH analogue之作用強度比天然GnRH高許多，作用時間也較長，因此形成連續

作用，其結果是腦下垂體之去敏感化(desensitization)，而使性腺激素分泌降低，當然如果有必要誘導排卵，則可根據需要再給予hMG或FSH。

外科手術治療

近年來由於藥物的進步，PCOS的治療基本上是屬於藥物治療的疾病。不過外科手術治療依然是不應完全放棄的選擇。早期Stein與Leventhal發現這類病症時，是使用卵巢楔狀切除(wedge resection)的手術來治療，他們把兩側卵巢各切除1/2至3/4，然後以細羊腸線縫合剩餘的卵巢，發現80%的病患者可以達成排卵的目的，而且效果可以持續一段時間。不過，近年來由於腹腔鏡手術蓬勃發展，PCOS之外科治療多半以內視鏡來取代;據學者估計，使用腹腔鏡手術來誘導

排卵可以達到20-65% 的懷孕率;其與hMG/FSH之使用比較，優點是費用較低，一次治療可以有多次自然排卵的機會，減少卵巢過度刺激的機會，與減少多胎妊娠的可能，而且由於懷孕之後的流產率較低，因此不孕症患者獲得活產的機會可能也比較高。不過不論是開腹手術或腹腔鏡手術都可能造成腹腔粘連，而導致另一層不孕的因素。因此現階段而言，以腹腔鏡手術來治療PCOS，可能比較適合於各種藥物，包括CC與hMG/FSH等皆無效，或是使用CC無效，而病人又無法或不願意使用hMG/FSH時，則不失為可以使用的選擇。腹腔鏡手術的方式有好幾種，大體上包括切除部份 (0.5~1.0 cm3) 卵巢組織，或使用電燒在每個卵巢上燒灼4至10個洞，其後也有使用激光技術 (CO2, KTP, Nd:YAG laser) 也可。

因患上多囊性卵巢症候群造成臉部毛髮很多的女子考爾不再自卑，而是變得豁達自信，甚至覺得鬍鬚讓她更性感。

英國印裔女子考爾12年前患上多囊性卵巢症候群，臉部、胸口及雙臂的毛髮開始茂密生長，令她相當尷尬，曾有自殺念頭，更收到死亡威脅。後來她改信錫克教，遵守規定不剃體毛，開始變得豁達自信，甚至覺得鬍鬚讓她更性感。

據現年23歲的考爾回憶，當年她不斷剃毛及漂毛，並且每周脫毛兩次，反而讓毛越長越多，她也因為毛髮多受盡同學欺負，被送外號"大鬍子毛線帽"，她更是不敢見人拒絕外出。

據悉，考爾16歲時在哥哥鼓勵下，受洗成為錫克教教徒，此後被一間錫克教小學聘請為教學助理。她當時對學生笑稱"鬍鬚是萬聖節服飾"，孩子反問"那鬍子在哪裡買?"

現在的考爾變得非常自信豁達，她會像其他女孩一樣穿裙子、化妝及戴首飾，聲稱永遠不會剃鬚。她還把自己的經歷拍成影片放上網，希望能啟發其它人。她強調會愛惜自己，不怕死亡威脅。

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