交大醫學院附屬上海九院的試管嬰兒策略

06-25

傳統超排卵還有諸多弊端：長期、反覆的藥物注射，藥費高昂，用藥複雜，卵巢過度抑制發生卵巢反應不良，不適合卵巢功能低下的患者，黃體支持複雜、時間長，胚胎移植於超生理的激素環境中不符合生理可能對後代造成遠期不良影響等等。

IVF的歷史始終以促排卵為主線，從自然周期到促排卵，妊娠率由5%提高到10-15%，但始終面臨提早排卵和過早黃素化的困惑，阻礙了試管嬰兒妊娠率的提高。80年代中期開始使用GnRHa（如達必佳、達菲林、曲普瑞林、貝依等）抑制垂體（即降調節），有效防止了過早排卵和過早黃素化，新鮮胚胎移植的妊娠率達30-40%，獲卵數增加，超過50%的患者有剩餘胚胎冷凍保存，取卵周期的累積妊娠率提高。目前全球廣泛使用的長方案、超長方案、短方案等都屬於這種超排卵技術。由於降調節後，垂體對GnRHa刺激的反應性被抑制，在超排卵後期必須使用絨毛膜促性腺激素（HCG）誘發卵子成熟。HCG半衰期很長，注射10000單位HCG後，HCG在體內的清除時間超過一周，HCG持續刺激卵巢，可能導致嚴重的卵巢過度刺激（OHSS），降調節後的超排卵周期重度OHSS達1-4%，患者出現嚴重的胸、腹積水，危及患者的生命。國內已發生多起因OHSS而死亡、腦栓塞、外周血管栓塞、嚴重腎功能衰竭的案例。令人遺憾的是在國內每天都有大量的婦女因OHSS而住院、抽胸腹水，苦不堪言。取卵後7天發生的OHSS稱為早發性OHSS，和超排卵周期使用HCG有關。在超排卵周期移植胚胎一旦懷孕，胚胎產生的HCG可能誘發OHSS，稱為遲發性OHSS，遲發性OHSS病情往往嚴重而持久，治療費用高昂。因此超排卵、HCG誘發排卵、新鮮胚胎移植是OHSS發生的三個要素，不使用HCG、不在超排卵周期移植胚胎是避免OHSS的最佳策略。

2000年，人胚胎玻璃化冷凍獲得成功，上海交大九院的資料表明，玻璃化冷凍的胚胎解凍成活率超過98%，囊胚解凍的成活率接近100%。九院的資料，以及國外的研究表明，採用玻璃化冷凍技術後，冷凍胚胎移植的妊娠率高於超排卵周期新鮮胚胎移植的妊娠率。九院在冷凍胚胎移植內膜準備方案、胚胎-內膜準確同步方法、胚胎移植後黃體支持方案等關鍵技術方面進行了多項重要的改進，使冷凍胚胎移植更加簡單、高效、符合生理。

自2006年開始，九院把「安全、高效、少干擾」作為追求的目標，先後研究出多個非降調節的簡單促排卵方案，如克羅米芬或來曲唑聯合國產尿促性腺素（HMG）輕微刺激方案，黃體期促排卵等等，採用這些非降調節的促排卵方案的患者，垂體沒有受到抑制，垂體對外源性GnRHa的刺激有反應，因此我們在非降調節促排卵周期，注射短效GnRHa激動劑刺激垂體分泌內源性的促黃體生成素（LH），模擬自然周期的排卵機制，以內源性LH誘發卵子成熟，既符合生理，又避免在促排卵周期使用HCG，防止早發性OHSS的發生。

在綜合考慮安全性、有效性、費用、病人的舒適程度、後代的安全性等等因素之後，2011年上海九院在業界第一個提出「以冷凍胚胎移植為核心的IVF策略」，即採用簡單的促排卵方案獲得卵子，經體外受精得到的胚胎採用玻璃化冷凍，兩個月經周期後主要在婦女自然排卵周期移植冷凍胚胎。採用「以冷凍胚胎移植為核心的IVF策略」後，OHSS幾乎在九院絕跡，宮外孕的發生率由6%下降到2%，移植妊娠率維持在50%上下，成效顯著。實踐證明，「以冷凍胚胎移植為核心的IVF策略」是「安全、高效、少干擾」的IVF方式，這是IVF思想的重大改變，而玻璃化冷凍和簡單的促排卵技術正是這種新思想的兩大基石。

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