CNS薦文：癌症領域中不可不看的亮點研究

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作者：子非魚（轉載請註明：解螺旋·醫生科研助手）

癌症一直以來都是人類的心頭大患，而將其攻克也一直都是科學家所希冀的。本文則將Cell、Nature、Science雜誌中該領域的亮點研究進行了整理，分享給大家，即便是過年閑暇之際，也可快速知曉掌握癌症中的大事記！

Cell：膠質細胞瘤的潛在靶點

研究者認為，基因突變只對腫瘤發生有非常重要的作用。一旦腫瘤發展到病人需要尋求治療的階段，這些突變基因就不在被持續的腫瘤生長所需要。因而儘管受體酪氨酸激酶是膠質母細胞瘤的重要驅動因素，但是抑制這些蛋白的藥物對於治療這種癌症並沒有很好的效果。

而他們發現神經發育轉錄因子（在正常腦發育過程中負責調控其他基因活性的重要蛋白）能夠被重新激活促進膠質母細胞瘤的生長，進而可抑制這些轉錄因子，利用化療藥物mithramycin阻止腫瘤的進一步生長，不過這種藥物因為存在嚴重的副作用（肝臟毒性）還未投入到臨床使用。

參考文獻：Oncogenes Activate an AutonomousTranscriptional Regulatory Circuit That Drives Glioblastoma

Science:特殊染色體會抑制癌症免疫反應

哈佛布里根婦女醫院的研究者、2017年的「科學突破家」得主Stephen Elledge發現腫瘤是否會對免疫療法產生反應，部分取決於它的染色體處於完整還是混亂狀態。

研究人員分析了來自癌症基因組圖譜（TCGA）中的12種癌症類型（超過5000個腫瘤樣品的數據），並發現高非整倍體腫瘤的一些基因（如DNA複製等）的表達會增加，同時負責破壞腫瘤侵潤性免疫細胞的特徵基因表達則會降低，這一點在臨床試驗數據分析中得到了證實。

參考文獻：Tumor aneuploidy correlates with markers of immune evasion and withreduced response to immunotherapy

Nature：癌症「附帶性死亡」不簡單

通常癌細胞會刪除抑制腫瘤形成的基因，而這些缺失也會導致其相鄰基因也會缺失，而這些鄰近基因的拷貝可能對細胞是致命的，即為「附帶性致死」（collateral lethality）。

國際知名腫瘤學家Ronald A. DePinho 的研究團隊在小鼠中發現當胰腺癌中常見的抑癌基因SMAD4缺失後，會導致鄰近代謝酶基因蘋果酸酶2（ME2）也會被剔除，而其姐妹基因ME3則會出現遺傳缺失並最終會調控支鏈氨基酸（BCAA）的一個氨基酸基團，可增強癌症的生長能力。因而若開發出抑制ME3的治療方法，即可防止ME2缺失相關的腫瘤生長。

參考文獻：Genomic deletion of malic enzyme 2 confers collateral lethality inpancreatic cancer

Nature：腫瘤抑制蛋白大反轉，成腫瘤生長好幫手

眾所周知，P53蛋白的表達由兩種基因控制（MDM2和MDMX），這兩個基因可以調節P53的表達量，而p53和這兩個基因之間的表達平衡保持了細胞的正常發展。

杜蘭大學的研究者發現腫瘤抑制因子蛋白PHLDB3事實上是可以促進腫瘤生長的。PHLDB3可以和MDM2一起抑制p53的表達，從而促進腫瘤生長。這個蛋白還可能導致了一些晚期腫瘤對治療產生抗性。

參考文獻：Pleckstrin homology domain-containingprotein PHLDB3 supports cancer growth via a negative feedback loop involvingp53.

Cell:氯喹「舊藥新用」來抗癌

美國肯塔基大學Markey癌症中心的研究人員發現抗瘧疾藥物氯喹可以用於治療轉移性癌症患者。他們在小鼠模型中和癌症患者的臨床試驗中發現氯喹可通過經典的分泌途徑（需激活p53來直接誘導GTP酶Rab8b）誘導腫瘤抑制蛋白Par-4的分泌，進而促進腫瘤細胞死亡和抑制細胞轉移。

目前研究人員正在規劃第二期臨床試驗，將涉及給處於緩解期的患者施用維持劑量的氯喹，以希望預防癌症複發。

參考文獻：Chloroquine-Inducible Par-4 Secretion Is Essential for Tumor CellApoptosis and Inhibition of Metastasis

Science:癌症免疫療法的新靶標—TNFR2

美國麻省總醫院的研究人員發現新的證據證實腫瘤壞死因子受體II（TNFR2）可能是免疫腫瘤學療法（誘導病人免疫系統抵抗癌症）的一種主要靶標。TNFR2在很多類型的癌細胞和免疫抑制性的調節性T細胞（Treg）的表面上表達。

而且開發了兩種新的TNFR2抗體靶向一種新的廣泛表達的癌基因以便直接殺死癌細胞，同時選擇性地靶向腫瘤微環境中表達TNFR2的Treg細胞，從而可能能夠恢復病人的免疫系統攻擊腫瘤的能力。

參考文獻：Targeting TNFR2 with antagonisticantibodies inhibits proliferation of ovarian cancer cells and tumor-associatedTregs

Nature：靶向Spns2基因可減少3/4癌症轉移

癌症轉移到其他身體部位是癌症患者死亡的主要原因，高達90%的癌症死亡是由於這個造成的。為了找出癌症轉移基因，Sanger研究人員觀察了缺失某個特殊單基因的基因工程小鼠中腫瘤的擴散機制，並篩選了810個特殊基因，從中確定了23個基因與皮膚腫瘤細胞轉移到肺部過程有關。其中，許多基因可引起免疫系統的改變，而Spns2基因的剔除會引起最大的變化：將腫瘤向肺部擴撒減少約4倍

參考文獻：Genome-wide in vivo screen identifiesnovel host regulators of metastatic colonization

Nature：癌蛋白Dab2怪異的「雙重生活」

美國Sylvester綜合癌症中新的研究者發現Dab2可能對與抗肥胖有著重要的作用。他們發現沒有Dab2蛋白的年輕小鼠在攝食過多食物時，不會發生體重增加。其機制可能圍繞著脂肪幹細胞，在正常小鼠中，Dab2抑制Ras-MAPK，並上調PPAR蛋白的表達水平可有助於脂肪幹細胞分化為成熟的脂肪細胞。而消除Dab2可縮短這個過程，但這只是暫時的，因為小鼠在成熟期會失去脂肪幹細胞進而使這種代謝影響消失。

參考文獻：Disabled-2 Determines Commitment of aPre-adipocyte Population in Juvenile Mice