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06-25

《紐約客》：T細胞大軍——人體免疫系統是治癒癌症的希望嗎？作者：傑羅姆·格魯普曼（Jerome Groopman）譯者：沈逸塵

簡介：這篇長文的翻譯緣起於幾年前看到的另一篇譯文：雷聲大雨點大的《這不是不治之症－－簡介淋巴癌（惡性淋巴瘤）》，也緣起於我外婆所得的肺癌。與雷大的親人不同的是，雖然我外婆當時被醫生宣判了「死刑」（只剩下兩個月生命），但兩年過去了，如今她已與正常人無異。而殺滅她體內癌細胞的正是本文所要談及的人體免疫細胞——T細胞。在面對癌症時，有多少人能鎮定自若？有多少人明知放化療即使能治好癌症，也會治掉自己半條命，卻別無選擇？又有多少人知道除放化療之外還有一種免疫療法？在這裡，我要說我是幸運的，碰到了正確的醫生，選擇了正確的療法，我也希望能將這份幸運傳遞給更多飽受癌症折磨的患者，以及他們的家人，也希望更多人知道，隨著醫學的進步，癌症將不再是不治之症。

1890年夏，來自美國新澤西州的17歲小冒險家伊麗莎白·達希爾（Elizabeth Dashiell）乘火車橫穿美國。在旅途中，她的手被夾在兩個座位中間，受了傷。她的手變得腫脹和疼痛不堪，而且直到她到家後仍未痊癒，達希爾只好向紐約的年輕外科醫生威廉姆·科利（William Coley）尋求幫助。由於未能確診病情，科利在達希爾的小指根部關節的下方——此處與手背相連——切開一個小口，以釋放壓力，但切口處只流出了幾滴膿液。在接下來的幾周里，科利定期觀察達希爾的病情。在手術中，科利將達希爾手部骨骼上變硬的軟組織切除，但這並不能減輕多少壓力。最後，科利進行了一次活組織檢查，發現達希爾手上長的是一種生長於結締組織的癌症——肉瘤，其並不是由她最初所受的創傷引起的。在一次試圖阻止癌細胞擴散的最後嘗試中，科利採用了當時通行的手術方式，對達希爾肘部以下進行截肢。但肉瘤很快再次出現，並大量堆積在她的頸部和腹部。1891年1月，達希爾在家中去世，科利伴其床側。達希爾死後，科利為此心煩意亂，並對紐約醫院裡的類似病例進行了檢索。最後，他找到了一名從死神魔爪中撿回性命的病人。弗雷德·施泰因（Fred Stein）是一名德國移民，家裝油漆工，11年前，他的頸部在短時間內長滿了肉瘤。在四次手術均告失敗後，一名資深外科大夫宣布施泰因已「無葯可就」。之後，施泰因脖子和臉上的紅斑處突然爆發了一場由鏈球菌引發的感染。當時並沒有與之對應的抗生素，施泰因的免疫系統只能獨自對抗這場感染。值得注意的是，在他的白細胞與病菌激烈廝殺的同時，肉瘤也隨之縮減為一道無關痛癢的疤痕。施泰因出院時既沒有發生感染，也沒有明顯的癌症癥狀。科利推斷施泰因體內有一些東西擊敗了癌細胞。接下來的十年里，科利一直期望重現施泰因的神奇康復。在1997年出版的《血液騷動》一書中，斯蒂芬·S·霍爾（Stephen S. Hall）描述了科利給癌症患者接種疫苗的過程，首先提取鏈球菌膿腫，即「良性膿」，然後將其與從微生物上提取的更純凈的細菌進行培養。科利稱有幾例取得了成功，但醫學界權威並沒有認可他的方法，因其成果並不能十拿九穩地進行複製。科利的主要批評者，病理學家詹姆斯·尤因（James Ewing）認為新型放射治療技術是在科學上唯一行之有效的癌症療法。科利的研究得到了小約翰·戴維森·洛克菲勒（John D. Rockefeller,Jr. 美孚石油創始人約翰·洛克菲勒之子）的資金支持，洛克菲勒是達希爾的哥哥的同學，並將達希爾視為自己的「乾妹妹」。洛克菲勒同時還資助了尤因的研究項目。科利向洛克菲勒講述了施泰因奇蹟般的康復，尤因則展示了治癒病例的數字——其足以讓人感受到放療的威力。最終洛克菲勒選擇了尤因擔任他的科學顧問。洛克菲勒的支持也促成了今天的紀念斯隆——凱特琳癌症治療中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的誕生，該中心是美國最著名的研究和治療惡性腫瘤的研究機構之一。人體免疫系統能夠擔當根除癌症的關鍵角色——這一概念被遺忘在了角落。當時的一名醫生稱科利的假說是「自然之輕語」。

歷史沒有如果，洛克菲勒選擇資助的是放療在過去百年里，癌症治療的進步大多來自於放療和化療。以前被視為絕症的血細胞癌，如兒童白血病和何杰金氏病現在都已能治癒。而生長於肺部、結腸和乳房的實體瘤，一旦從初始病灶開始擴散，現有的癌症療法往往就對其莫之奈何了。干擾素療法階段1971年，尼克松政府發起了一場「抗癌戰爭」，其向美國民眾承諾用10年時間攻克癌症。當時，很多研究人員認為癌症是由一種病毒引發的，這種病毒能加快細胞的新陳代謝速度，從而導致細胞出現非正常增殖。而且，他們也已在兩棲類、鳥類和哺乳類動物中發現了數百種能引發癌症的病毒。20世紀70年代早期，醫學界普遍認為干擾素是治療癌症的一種可能途徑（註：干擾素是一種病毒侵入時動物白細胞釋放的抑制病毒繁殖的蛋白質），1980年，干擾素療法登上了《時代》雜誌的封面。使用干擾素後，實驗鼠體內的腫瘤顯著縮減，但應用於人體時，干擾素並不能治癒實體瘤，而且黑素瘤只在極少數情況下對其產生應答。接下來的十年里，其他一些由人體免疫系統應答產生的蛋白質被製成抗癌藥物，其中最著名的是白細胞介素-2（interleukin-2）。1988年，羅納德·里根的癌症專家組主席，已90歲高齡的石油大亨阿爾曼德·哈默（Armand Hammer）尋求發起10億美元的抗癌基金，以期在其百歲生日時實現攻克癌症的目標。白細胞介素-2被他吹捧為一種能夠治癒癌症的免疫系統增幅劑。然而就像干擾素一樣，大多數實體瘤也並不對白細胞介素-2產生應答。在過去的50年里，隨著研究人員發現腫瘤中存在能引發細胞異常增殖的基因突變，研究的焦點也轉向了腫瘤的基因組。用於阻斷這些基因突變的癌症標靶療法目前已成為癌症治療的前沿技術。諾華「格列衛」（Gleevec）是首例獲得成功的標靶療法藥物，其在治療慢性髓細胞性白血病時起效迅速，且副作用較少，程度溫和。赫賽汀（Herceptin），即人類的抗HER2單克隆抗體，其對HER2過度表達的乳腺癌患者有效——該人群約佔所有乳腺癌患者的20～30%。

諾華「格列衛」（Gleevec）是首例獲得成功的標靶療法藥物所有這些進步讓科利的生物療法變得湮沒無聞。諾貝爾獎得主，美國國家癌症研究所（National Cancer Institute）所長哈羅德·瓦姆斯（Harold Varmus）告訴我，直到最近，「除了單克隆抗體類（藥物），所有利用人體免疫系統的癌症療法幾無所取之處。醫學界也搞不清為什麼免疫療法會沒有效果。」然而目前這些對現有免疫療法不產生應答的癌症患者，卻對一種釋放人體免疫系統的新型系列療法產生了顯著和出乎意料的應答。科利的療法突然間成了癌症研究中最有前途的研究方向。2011年3月，美國國家癌症研究所宣布，其將出資組建一個貫穿北美，聯合了27家大學和癌症中心的癌症研究網路，以引領免疫療法的研究。該項目的主管，西雅圖弗萊德·哈金森癌症研究中心的麥克·奇弗（Mac Cheever），將其稱作加速癌症治療取得實際成效的一種方式，「所有用於有效免疫療法的元件都已準備就緒。」T細胞試驗初顯成效吉姆·阿利森（Jim Allison）是紀念斯隆——凱特琳癌症治療中心的腫瘤免疫療法研究項目主管，他從1978年開始在德州癌症中心（Texas Cancer Center）擔任研究員，並從此開始了自己的職業生涯。在那段時間裡，他持有一種觀點——T細胞能直接對抗癌症。T細胞是一種強力白細胞，其可以殺滅受到細菌感染的細胞，這種細胞被人體免疫系統視作外來入侵者。人體免疫系統會調用不同種類的白細胞來對抗疾病，中性白細胞和巨噬細胞這類白細胞可以吞噬和嚼碎細菌，T細胞則與之相反，其以酶為武器從外部對細菌發動連續攻擊。癌症會瓦解免疫系統，產生能引發T細胞迅速變得饑渴、死亡或主動忽視癌細胞的蛋白質。阿利森的研究專註於T細胞為何既無法識別已產生畸變的癌細胞，也不像攻擊細菌一樣去攻擊這些癌細胞。阿利森的導師並不鼓勵他從事T細胞的研究。去年12月，當我們在斯隆——凱特琳癌症治療中心他的實驗室里會面時，他告訴我，「腫瘤免疫學真是不受待見。」阿利森今年63歲，體格粗壯，蓄著絡腮鬍，說話聲音沙啞。「很多人認為人體免疫系統在癌症治療中不起任何作用。」干擾素和白細胞介素-2這類雷聲大雨點小的療法已傷透了科學家的心。而免疫療法也被流行的說法所誤導——通過特定的飲食或改善情緒，就能自然而然地提高免疫力，從而殺滅腫瘤，且不存在放療和化療的痛苦副作用。阿利森的研究始於免疫系統是如何對抗疾病的，他使用實驗鼠作為研究模型，並充分利用了一個決定性發現：T細胞需要接收兩種信號才能有效攻擊目標。阿利森說，第一種信號好比「點火開關」，第二種則類似「油門」。當攻擊細菌時，T細胞能有效接收兩種信號。然而面對癌細胞時，「T細胞無法收到信號發動攻擊。」阿利森解釋道。之後，他開始思考如何有效的激活免疫系統來對抗癌細胞。阻礙免疫應答的關鍵——CTLA-41987年，法國研究人員發現了一種名為細胞毒性T淋巴細胞抗原（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4）的蛋白質，即CTLA-4，其突起於T細胞表面。「全球各大實驗室為此展開了一場識別其功能的激烈競賽。」阿利森回憶道。美國百時美施貴公司的一名科學家引用其實驗室的研究結果，聲稱CTLA-4能增強T細胞和免疫系統的活性。而阿利森和一名免疫學家傑弗里·布魯斯通（Jeffery Bluestone）通過獨立實驗所取得的研究結果否定了這一論斷。阿利森和布魯斯通認為CTLA-4實際上扮演著T細胞的剎車裝置，阿利森還認為可能正是CTLA-4阻止了免疫系統攻擊腫瘤。「傑夫和我沒有按常理出牌。」阿利森說，「在這一發現之前，人們認為T細胞只是自生自滅。」阿利森推測，那些設計用於激活免疫系統的療法之所以失效，正是因為這些療法實際上是激活了CTLA-4。他說：「我們必須釋放免疫系統，以使其能攻擊腫瘤細胞。」

A. 正常應答； B．CTLA-4 1g融合蛋白阻斷共刺激信號阿利森的博士後研究員將癌細胞注入實驗鼠的皮下，然後又對其中一些實驗鼠注入能封鎖CTLA-4的抗體。數周后，帶有抗體的實驗鼠體內的癌細胞消失。1995年12月初，其中一名研究員將實驗數據交給阿利森。實驗室當時正準備開始聖誕節休假，但阿利森想要立刻重複實驗。「我告訴這名研究員，他需要將癌細胞注入一組新的實驗鼠體內，並有一組不注入抗體的實驗鼠作為控制組。而我將親自檢測癌細胞數量。」阿利森回憶道，「這真是一次盲目的實驗，因為我對此毫無頭緒。」一周後，阿利森檢測了癌細胞數量。「癌細胞仍在增長，我開始感到失望。之後，在（注入抗體的）半數實驗鼠體內，癌細胞僅僅只是看起來停止增長，而在該組另一半實驗鼠體內，癌細胞仍持續增長。再然後，前者體內的癌細胞開始減少，並最終消失。」阿利森補充道，「這直接證明了我們最初的假設，該療法對各種癌症都行之有效。」接下來的兩年里，在繼續進行小鼠實驗的同時，阿利森也接觸了一些製藥和生物科技公司，以尋求幫助研發用於患者的治療方案，但他每次都失望而歸。「人們對免疫學和免疫療法的成見很深。他們會說，『得了吧，在實驗鼠身上治癌症誰不會啊』。有時他們會說，『只是移除T細胞里的負面信號就可以治療癌症，你真是這麼想的？』」阿利森還了解到，百時美施貴公司已提交了一份認定CTLA-4可激發T細胞增長的專利申請。「如果該專利獲批，你就再也別想將能封鎖CTLA-4的抗體注入癌症患者體內了，因為這會讓事情變得更糟。」阿利森說，「醫生會害怕將抗體注入患者體內。」但阿利森仍固執的告訴業界大佬們百時美施貴是錯的。最後，他說服了一家名為美達萊（Medarex）的小公司為其研究提供資金支持。百時美施貴——美達萊人體試驗在2001年首次開展的人體試驗中，美達萊引入了惡性黑素瘤患者，這是因為在使用干擾素和白細胞介素-2等基於人體免疫系統的療法中，惡性黑素瘤是廖廖幾種偶爾產生應答的腫瘤之一。在初步研究中，患者接受了CTLA-4抗體注射，與之前的小鼠實驗一樣，患者體內的癌細胞在幾周內持續增長，之後有少數腫瘤出現縮減。2004年，百時美施貴與美達萊建立合作夥伴關係，共同研發免疫治療藥物。而在隨後的試驗中，抗體注射12周後出現了負面影響——很多腫瘤變得更大，而且在一些患者體內還出現了新的病變。輝瑞製藥也測試了一種CTLA-4抗體，得出結論是該抗體無效。人體試驗被迫提前中斷。然而在百時美施貴試驗停止的數月後，參與試驗的一些臨床醫生（包括斯隆——凱特琳中心的傑達·沃爾克霍克（Jedd Wolchok）和波士頓達納法伯癌症研究所的斯蒂芬·霍迪（Stephen Hodi））發現，患者體內的腫瘤不是停止增長，就是出現縮減。沃爾克霍克和他的同事說服百時美施貴記錄數年後的患者總存活率。（由於判斷化療藥物有效率的已有指標是基於用藥的第一個月，所以百時美施貴的試驗被認為是失敗了。）「這是一次大膽的嘗試，」阿利森說，「因為這變成了一項長期研究。」2010年6月，研究結果被呈送給美國腫瘤臨床學會（American Society of Clinical Oncology）的年度會議。儘管試驗用藥只讓患者壽命中位數延長了4個月，但有近四分之一參與試驗的患者多活了兩年時間，而這些患者之前被認為只能活7個月。「這是一種不同於任何你所知道的葯，」阿利森說，「你不是在對付癌細胞，而是在治療免疫系統。而且這是在惡性黑素瘤晚期患者的隨機試驗中，絕無僅有的首例顯現出生存益處的藥物。」阿利森的研究成果讓癌症專家為之震驚。2011年12月，《自然》雜誌發表了一篇評論文章指出，CTLA-4抗體「為黑素瘤患者——尤其是對那些只有極少存活機會的晚期患者——帶來了真正的希望。更廣泛的用途是，其通常能為癌症免疫療法提供明晰的臨床確診。」我問哈羅德·瓦姆斯為何其他免疫療法的研究人員失敗，而唯獨阿利森取得成功。「我們需要知道自己在做什麼，」他說，「而吉姆知其所以然。」「需謹慎使用『治癒』一詞，因為一些患者的體內仍有殘餘腫瘤，」阿利森說，「但這沒有關係，因為他們體內的癌細胞沒有繼續增長。而在其他患者體內，腫瘤只是突然出現，然後消失。所以（這種葯）令腫瘤變成了一種慢性病，而非死亡判決書。」阿利森加入了斯隆——凱特琳中心，以期更緊密的跟進由沃爾克霍克和其他研究員開展的臨床試驗。「我只是想讓大家都感受到我的熱忱。」黑素瘤治癒實例2003年秋天，22歲的莎倫·貝爾文（Sharon Belvin）是一名實習教師，她計劃第二年6月份結婚。每天她都要跑上4到5英里，有一天她在晨跑後感到胸痛。學校的學生保健處認為她可能是因為被她班上的學生傳染了病毒性支氣管炎。但她的癥狀並沒有緩解，然後醫生又給出了其他診斷，包括哮喘和肺炎。不久後，貝爾文發現自己連走路都會感到不舒服。在一次探訪母親時，家庭醫生在貝爾文的鎖骨上發現了一個腫塊。活體檢查顯示她得的是轉移性黑素瘤。「我懵了，」貝爾文告訴我，「我並不喜歡曬日光浴，而且我的皮膚也沒有任何損傷。」在婚禮的前一周，她做了一次全身檢查。「X光片上的圖像看起來就像聖誕樹一樣（表明有很多腫塊），」她回憶道，「而我得到的結果是，周一、周二和周三放療，周六結婚。」經過四個月的治療，腫瘤稍有縮小，然後又開始增長。核磁共振成像顯示，黑素瘤已擴散至貝爾文的腦部。貝爾文來到斯隆——凱特琳癌症治療中心，這兒採用放療治療腦瘤。從放療中恢復後，醫生給貝爾文注射了白細胞介素-2，以激活她體內的T細胞。「（白細胞介素-2）引起了極壞的反應，我的表皮嚴重脫落。」貝爾文說，「我病得很厲害，我已不太記得清當時的情況。」更糟的是，（注射白細胞介素-2後）癌細胞的增長也無法控制。「醫生告訴我，如果還想去度假，最好趁早。」貝爾文和她的丈夫隨後去加勒比海來了次游輪游。度假歸來後，貝爾文回到醫院，並從胸腔抽出12升積液。之後，沃爾克霍克向貝爾文推薦了仍處於實驗階段的CTLA-4抗體療法。「由於這是實驗療法，誰也沒有把握，我不得不告訴我丈夫，『如果這個療法還不起效，那我真的是去日無多了』。」貝爾文回憶道。沃爾克霍克給了她一份知情同意書，上面列出了該療法所有可能存在的副作用。「（知情同意書上面）一頁接一頁地寫著你可能會面對什麼。我連一頁都沒看，就在末尾簽字並對他說，『開始吧』。」

戰勝癌症，恢復正常生活的莎倫·貝爾文一家

在通過靜脈注入CTLA-4抗體後，貝爾文出現了劇烈反應：免疫系統在攻擊她的甲狀腺的同時，她渾身顫抖，汗出如漿。「我想我是快死了，身體在不停地打冷顫。」她回憶道。經過每三周四個療程的治療後，貝爾文去做了一次掃描。「我仍記得當沃爾克霍克醫生走進病房時，他臉上簡直樂開了花，嘴裡喊著『太棒了！』」她肺部的大部分腫瘤都明顯縮減。沃爾克霍克並不想讓貝爾文高興得太早。「然而自從那次後，我每次去做掃描，結果都顯示腫瘤在縮小。」她說。在她被診斷為肺癌8年後，她至今仍沒有出現患癌跡象。雖然貝爾文的病例非比尋常，但其反駁了流行的概念——激發免疫系統是治療癌症，並免遭放化療副作用之苦的「天然」途徑。免疫療法的治療範圍包括皮膚癌、腸癌、肺癌、肝癌、甲狀腺癌、腦下垂體癌、腎癌和胰腺癌。當T細胞被激發至能殺滅癌細胞的水平時，它們同時也會對人體正常組織帶來附加傷害。「這是一把雙刃劍，要想激發免疫系統有效的對抗癌細胞，就得付出一定的代價。」由於貝爾文的甲狀腺在治療過程中被破壞，目前她需要注射替代激素。美國國家腫瘤研究所外科手術主任史蒂文·羅森伯格（Steven Rosenberg）曾在白細胞介素-2的研發中擔當了重要角色，他也推動了CTLA-4抗體的一些早期研究。羅森伯格指出，在（使用CTLA-4抗體）治療過程中，患者的腸道通常會出現嚴重炎症。「你一天會拉十幾次肚子。結腸炎可不是鬧著玩的，而且幾乎所有患者都會得上。如果不迅速對這些患者使用皮質醇，他們將會死亡。」「腫瘤學領域的大門幾乎對所有人敞開。」羅森伯格告訴我。他很高興看到貝爾文這樣的患者能夠痊癒，但他對類似療法的長期效果持謹慎態度。「雖然患者隨訪的時間不長，但我相信CTLA-4抗體將治癒一些黑素瘤患者。不過除非所有可檢測到的癌細胞都消失了，否則腫瘤最終仍會長回來。」他說。免疫療法的進化——繼承性免疫細胞療法羅森伯格在免疫療法的另一項技術——「繼承性細胞轉化」的研究上走在了前列。該技術的原理是：從患者腫瘤細胞中取出T細胞，然後給予類似白細胞介素-2這樣的免疫刺激，激發其自我繁殖，再將這些T細胞回注患者體內。在國家腫瘤研究所使用繼承性細胞轉化療法治療黑素瘤的最近三次試驗中，25名患者中有9人完全康復，且康復時間超過五年。在整個試驗中，有5名較早接受CTLA-4抗體治療失敗的患者正處於康復階段。薩姆·布雷登巴赫（Sam Breidenbach）在威斯康星州運營一家建築公司，他也是試驗中接受CTLA-4抗體治療失敗的五人之一。1999年9月，布雷登巴赫的妻子注意到他背上長了一小顆瘤。他來到麥迪遜威斯康星大學附屬醫院做檢查，結果查出是黑素瘤。此時還是早期，在手術移除了腫瘤後，醫生告訴他癌細胞似乎沒有擴散。然而三年後，當他有一次在打排球，深吸一口氣準備扣球時，他感到左肋腹處有拉傷的痛感。「我左臀的骨頭頂部有一小塊圓鼓鼓的腫瘤，這是從之前的黑素瘤轉移過來的。當地的腫瘤科醫生只是告訴我，『你最多還能活五年。』」布雷登巴赫回憶道。他又住進了威斯康星大學附屬醫院，醫生給他注射了大量干擾素。「治療的頭一個月，我真感到生不如死，連動都動不了。」治療方案並未起效。數月後，他左側腹股溝的淋巴結上出現了黑素瘤。布雷登巴赫是通過他女兒找到羅森伯格的，他女兒當時在一個小提琴班裡上課，班上有一個女孩的父親曾在國家腫瘤研究所治療過黑素瘤。布雷登巴赫與羅森伯格取得了聯繫，羅森伯格為其接種了一種實驗性黑素瘤疫苗。布雷登巴赫並沒有對疫苗產生應答，黑素瘤又蔓延至他的肝臟和肺部。2003年夏天，在接受了CTLA-4抗體注射後，他感到腹部出現劇烈絞痛——經檢查，這是因免疫應答引發的胰腺炎。「我當時實在疼得不行了，醫生只好停止治療。」布雷登巴赫說，「他們已無計可施。」布雷登巴赫的主治醫生告訴他頂多還能活四到六個月。有一個腫瘤科醫生建議我做化療，「我心裡有數，我妻子和我都認為，如果我真的只能活這麼幾個月，為什麼還要去白白遭罪呢？」感恩節前一周，羅森伯格打電話給布雷登巴赫，告訴他研究團隊在實驗室里研究了他的T細胞。「你的T細胞跳出了培養皿。」羅森伯格說。他解釋說，這意味著布雷登巴赫的T細胞能接受免疫刺激，以識別和攻擊黑素瘤。「羅森伯格醫生讓我周一上飛機，然後在他的實驗室待三周。」布雷登巴赫的T細胞已從腫瘤中分離，並在實驗室里致敏。當他抵達國家腫瘤研究所後，醫生將致敏後的T細胞通過一根連接心臟的靜脈回輸進他體內。「手術里所有的醫生都對我咧著嘴笑，我恍惚有種『奇愛博士』（Dr. Strangelovc）的感覺。」布雷登巴赫告訴我。他發高燒40度，皮膚上也突然出現皮疹。布雷登巴赫於聖誕節前夜回到家中，雖然此時他連走路都走不穩，但在一個月時間裡，他體內四處轉移的腫瘤開始縮減。現在，他身上連一個黑素瘤細胞都沒有了。「我的T細胞就像火焰一樣燒盡了腫瘤。」布雷登巴赫說。不過這次治療也給他帶來了一個永久性副作用——致敏的T細胞不僅殺滅了癌細胞，還將帶有黑色素的正常細胞也一併殺死，從而引發了白癜風，布雷登巴赫的皮膚出現掉色，頭髮也變白了。羅森伯格認為黑素瘤與免疫系統有著獨特的聯繫：黑素瘤細胞發生的突變越多，T細胞越容易將其識別為外來入侵者。這種特性更有利於免疫療法的發展。「這種能夠自我增強的免疫應答並沒有出現在其他類型的癌症中。」他說。治癒癌症——成就與挑戰並存不過羅森伯格認為他已經掌握了治療更多癌症的鑰匙。「每年有60萬美國人死於癌症，我們需要能治療常見癌症的療法。」他說。他承認格列衛之類的標靶藥物有一定療效，但他同時指出大部分標靶療法的療效會迅速消退。一項最近開發的治療黑素瘤的標靶療法能殺滅超過半數的腫瘤，但幾乎所有患者體內的腫瘤都會在一年內複發。今年3月發表的一項研究指出，隨著癌細胞在體內擴散——從腎臟到肝臟和肺——癌細胞在其間的變化並不依常理，所以肝臟細胞內的DNA可能與肺部癌細胞里的DNA不同。這種變化過程意味著，只針對一種細胞變異的藥物在面對遍及全身的癌細胞時可能收效甚微。按照羅森伯格的觀點，隨著繼承性細胞的轉化，免疫系統會將這些惡性腫瘤一律視作外來入侵者。他正著手於完善針對其他癌症的療法：首先提純患者的血液，然後在其T細胞中注入一種基因，其指向一種名為NY-ESO的異常蛋白質。這種蛋白質是由斯隆——凱特琳中心識別出的，在胎兒發育後，其通常在人體組織中缺失（除睾丸外），但在三分之一的常見腫瘤中都會出現它的身影。「我認為繼承性細胞轉化將成為治療常見癌症的免疫療法的關鍵環節。」羅森伯格說，「當T細胞能在遺傳層面靶向攻擊NY-ESO，那麼黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌、腸癌、卵巢癌、肉瘤等等癌症（在治療方式上）就都沒有區別了。」瓦姆斯認同這種方法有可能讓更多腫瘤對免疫療法敏感，這也在羅森伯格的療法的早期試驗中得到了印證。安妮塔·羅伯遜（Anita Robertson）是加利福尼亞州長灘市的一名會計師，2008年，時年63歲的羅伯遜的臀部長了一顆大肉瘤，其與殺死伊麗莎白·達希爾的腫瘤類型相似。2010年7月，在使用了繼承性T細胞療法後，羅伯遜離開了美國國家衛生研究院（N.I.H.）。同年9月的一張計算機化X射線軸向分成造影（CAT）掃描圖顯示，肉瘤開始縮減；如今這塊肉瘤已縮小了50%。此前飽受腫瘤折磨、行動不便的羅伯遜，現在已可以開車、購物和去教堂禱告了。賓夕法尼亞大學的研究人員使用類似療法根治了三名患有慢性淋巴細胞白血病的患者，此前，其他療法對這三名患者已不再產生任何效果。今年4月，羅森伯格報告稱，採用該療法治療的9名淋巴癌晚期患者中有8人康復，其中三名患者的癌細胞已完全消失。「目前，我們在繼承性細胞轉化上已取得了顯著進步。」羅森伯格告訴我，「但還沒到大範圍推廣的地步。」該療法只能為每個病人單獨設計治療方案，這使其價格非常昂貴，對製藥公司來說也價值不大。「製藥公司需要的是通用藥物，他們不在乎你研發時花了好幾百萬美元，因為到大規模生產時他們能把一瓶葯的成本降到一美元。」羅森伯格說。由於羅森伯格的研究仍處於實驗階段，其研究工作得到了數家基金的聯合資金支持。當然，這些療法的定價最終會依照其能彌補傳統療法多少損失而定。對於目前很多無法痊癒的癌症患者來說，雖然新療法會花上數十萬美元，但可能仍比他們花在化療、住院和臨終護理上的錢要少。但傑達·沃爾克霍克主張常見腫瘤可能無需採用繼承性細胞療法治療。他提到了免疫療法中的三個「E」：根除（elimination）、平衡（equilibrium）和逃脫（escape）。所有療法的目標都應是徹底根除癌細胞，「但我們需要考慮免疫系統的平衡，在這種平衡狀態中，雖然仍存在癌細胞，但它們並不生長或擴散。」沃爾克霍克說。在經歷了幾十年臨床上的挫折和失敗後，大部分科學家都不敢妄斷免疫療法將能夠完全治癒多數癌症患者。腫瘤細胞已通過自身變異逃脫了放療、化療和標靶藥劑的攻擊，免疫療法可能也不能免俗。雖然CTLA-4仍是大部分研究的焦點，但科學家目前已識別出至少五種其他類型的T細胞抑制物。初始研究表明，對這些抑制物的定向療法能殺滅一些最致命的腫瘤細胞——包括肺癌和腸癌。耶魯大學的腫瘤學家馬里奧·斯諾爾（Mario Sznol）領導開展了一項臨床試驗，使用抗體定向作用於其中一種抑制物——PD-1蛋白質。「我相信未來我們能夠為患者單獨定製免疫治療方案。」斯諾爾說。醫生將檢查患者體內腫瘤的特性，然後施以合適的抗體。阿利森的實驗室是一個開放實驗室，其佔據了斯隆——凱特琳中心扎克曼研究大廈15層的大部分空間。我到訪的那天，博士後研究員和畢業生正在電腦上分析最近的實驗數據。實驗室的一角擺著活體顯微鏡，通過它可以觀察活體動物身上的細胞和組織。阿利森向我演示了將CTLA-4抗體注入麻醉後實驗鼠體內的過程。注射前，實驗鼠已標有螢光染劑，並對從腫瘤中提取的一種蛋白質致敏。「通過活體顯微鏡，你可以清楚地看到T細胞進入淋巴結，」阿利森說，「一個個翠綠的圓環（T細胞）駛向薄薄的灰色血管。然後它們離開淋巴結，開始攻擊癌細胞。」在實驗室的另一邊，一名博士後研究員準備了一系列已接種黑素瘤的實驗鼠。一些實驗鼠作為控制組，腫瘤有一英寸厚，或有更多的腫瘤長在它們的肋腹處；其他實驗鼠則被注射了CTLA-4抗體，或PD-1抗體，或兩者皆有。「（腫瘤）最明顯的縮減出現在同時注射了兩種抗體的實驗鼠身上。」阿利森指著實驗鼠的肋腹說，這裡的腫瘤已縮小成黑色小點。在人體臨床試驗中，已開始使用同時具備抗CTLA-4和PD-1功效的抗體，以移除T細胞里兩種獨特的阻礙物。2011年3月25日，由CTLA-4抗體製成的藥品Yervoy經美國食品藥品監督局（FDA）批准上市，用於治療黑素瘤。這是免疫療法的一次勝利，也是邁向治癒癌症的一大步。而對免疫療法的研究也揭示了我們在理解癌細胞變異上能走多遠，這種變異使得癌症成為最複雜多變的疾病。「癌症治療的未來將取決於細緻的抗體組合、不同的抗體選擇，可能還有標靶療法。」沃爾克霍克告訴我，「沒人能做到一葯治百癌。」（完）

譯自：http://www.newyorker.com/reporting/2012/04/23/120423fa_fact_groopman