【2017·歲末巨獻】《早發性卵巢功能不全臨床診療中國專家共識》解讀

06-25

卵子是人類繁衍的珍稀資源，正常卵巢功能的建立和維持決定了女性的生殖壽命。若卵巢功能提前衰退，則會出現月經紊亂、不孕不育，並引發骨質疏鬆、心血管疾病、精神神經疾患，嚴重影響女性長期身心健康。因此，卵巢功能減退的診斷、治療及生育策略一直備受關注。

卵巢功能減退是卵巢功能的動態變化過程，臨床表現多樣，疾病進程及轉歸亦不相同。既往描述卵巢功能減退的概念繁多，相關疾病的命名歷經多次演變，例如，性腺發育不全（Gonadal Dysgenesis）、早絕經（Early/Premature Menopause）、高促性腺激素性性腺功能減退症（Hypergonadotropic Hypogonadism）、高促性腺激素性閉經（Hypergonadotropic Amenorrhea）、卵巢發育不全（Ovarian Dysgenesis）、卵巢儲備功能減退 (Diminished Ovarian Reserve)、卵巢早衰（Premature Ovarian Failure, POF）、原發性卵巢功能不全（Primary Ovarian Insufficiency）等，多數概念診斷標準不明確、所對應的臨床表現、發生原因、臨床干預亦有交叉，給醫生和患者帶來困惑。近年來隨著病因研究的深入及臨床診療經驗的積累，國內外學者對卵巢功能減退的認識逐漸客觀全面，卵巢儲備功能減退、早發性卵巢功能不全（Premature Ovarian Insufficiency，POI）、卵巢早衰代表了卵巢功能下降的三個不同階段。早發性卵巢功能不全取代卵巢早衰、原發性卵巢功能不全，既考慮了病因的多樣性、同時兼顧了早期病人的識別和干預，被廣泛接納採用。

為規範我國POI患者的臨床診治和遠期管理，中華醫學會婦產科學分會婦科內分泌學組組織國內相關專家，參考國外相關共識及指南，結合我國患者的疾病特點、臨床研究及診療經驗，歷時1年討論校審，制定了《早發性卵巢功能不全臨床診療中國專家共識》（以下簡稱《共識》），2017年7月於《中華婦產科雜誌》正式刊出。《共識》對卵巢功能不全的相關概念、病因、臨床表現與診斷、鑒別診斷、管理、生育相關的管理等進行了全面而嚴謹的闡述，本文將《共識》的主要內容及創新點做一簡述。

《共識》規範了早發性卵巢功能不全（POI）的概念，即女性40歲之前出現月經異常，如月經紊亂、閉經、月經頻發或稀發，同時伴有促性腺激素升高(FSH>25IU/L)和雌激素波動性下降等表現。首次根據是否曾經出現自發月經，將POI分為原發性POI和繼發性POI，將臨床表現（閉經情況）、發病機制、病理過程（卵子生成障礙或卵泡耗竭加速）相結合，便於生育諮詢和助孕措施的選擇。《共識》明確了POI診斷標準：（1）<40歲；（2）月經稀發或停經至少4個月以上；（3）至少2次血清基礎 FSH＞25IU/L (間隔> 4周))。首次提出亞臨床期POI的診斷標準（FSH 15~25 U/L），為臨床患者的早期識別和早期預警提供依據。

POI常見病因包括遺傳性、醫源性、免疫性、環境等因素，目前半數以上的患者病因不清楚。遺傳因素約佔POI病因的20%-25%，包括染色體異常和基因變異，10%-13%的患者存在染色體數量或結構異常。常見的醫源性病因包括手術、放療和化療。自身免疫失調可能造成卵巢功能損傷，但是免疫因素究竟為原因或結果目前尚無定論。此外，不良環境、不良生活方式及嗜好亦可能影響卵巢功能。

POI患者主要表現為月經改變、生育力低下或不育、雌激素低下、以及其他伴隨癥狀。除了FSH水平的升高，一些輔助檢查同樣有助於POI確診和疾病隨訪，如陰道超聲示雙側卵巢體積縮小、雙側竇卵泡數之和<5枚；血清AMH≤1.1ng/ml等。

由於POI的臨床表現多樣，需與生殖道發育異常、完全性雄激素不敏感綜合征、Asherman綜合征、多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome, PCOS)、甲狀腺疾病、功能性下丘腦性閉經等疾病進行鑒別。其中需特別注意的是，部分女性雖表現為原發性或繼發性閉經，且血清促性腺激素水平升高，對外源性促性腺激素呈低反應或無反應，但B超提示卵巢內仍有卵泡存在，AMH接近同齡平均水平，這類患者多屬卵巢抵抗綜合征(Resistant ovary syndrome, ROS)，又稱卵巢不敏感綜合征（Insensitive ovary syndrome），其病因、助孕方式與POI有明顯區別，需與POI相鑒別。

POI的管理方面，《共識》不僅詳細介紹了針對原發性POI、繼發性POI的激素補充治療原則和具體方法，特別提及了心理及生活方式干預、遺傳諮詢、非激素治療、併發症管理等內容，規範了POI患者的綜合治療和遠期健康管理。

對於大部分POI的患者，激素補充治療（Hormone replacement therapy，HRT）不僅可以緩解低雌激素癥狀，而且對心血管疾病和骨質疏鬆症起到一級預防作用。若無禁忌證，POI女性均應給予HRT，但原發性和繼發性POI的用藥原則有所不同，需要區別對待。原發性POI，強調早期、持續、小劑量開始、適時加用孕激素等。繼發性POI，應遵循儘早、長期、標準劑量、雌孕激素序貫療法等原則。總體來講，POI患者發病早、併發症少、風險低，是與自然絕經女性的最大區別，鼓勵持續治療至平均自然絕經年齡。此外，一些新興治療手段，如卵泡體外激活、幹細胞治療等，雖有臨床妊娠報道，但因激活效率低或遠期安全性有待隨訪，臨床目前尚難以普及應用。

對於有生育需求的 POI患者，主要通過輔助生殖技術（ART）或獲贈卵子助孕。亞臨床期患者適時接受ART治療仍有妊娠可能，但卵巢低反應發生率、周期取消率增高，妊娠率降低。目前尚無最佳用藥方案，多種預處理方案及輔助抗氧化製劑的療效仍有待進一步證實。贈卵體外受精-胚胎移植（In vitro fertilization and embryo transfer by oocyte donation, IVF-ET-OD）是POI 患者解決生育問題的可選途徑，妊娠率可達40%～50%。

針對暫無生育計劃的POI高風險人群或因某些疾病或治療造成卵巢不可逆損傷的女性，可根據患者意願、年齡和婚姻情況，提供合適的生育力保存建議。包括胚胎冷凍、卵母細胞冷凍、卵巢組織冷凍、促性腺激素釋放激素激動劑等。

《共識》另一特色是重視臨床證據，證據等級按照牛津大學證據分級與推薦意見強度標準進行標註，下表中列出的證據等級為II級及以上級別的證據，便於臨床醫生參考。

希望本《共識》的發布能夠推動我國POI的規範化診療進程，同時在臨床研究和基礎研究的共同推動下，通過臨床的實踐和反饋，《共識》不斷與時俱進，不斷完善，助力改善POI患者生活質量，竭力實現其誕育生命的願望。