氯吡格雷的藥效之謎——從一篇Meta分析說起

今天我們要討論的藥物是氯吡格雷，商品名是波利維。它是製藥巨頭賽諾菲安萬特十多年前開發的一款抗血小板藥物，用於冠心病、動脈粥樣硬化等多種心血管疾病，也常用血管支架術的抗凝葯。不同於以前的藥物，氯吡格雷的靶點是血小板表面上的ADP受體，而ADP正是激活血小板引起凝血反應的主要源頭之一。由於氯吡格雷藥效明確，毒副作用小，很快就獲得市場的好評，銷量節節攀升。然而，氯吡格雷也並非十全十美，也常有氯吡格雷用藥無效的案例報告，這是什麼原因呢？儘管藥物有個體化差異，這一點臨床醫生和藥師很早就知道，但氯吡格雷無效的報告還是引起了臨床科學家的重視。氯吡格雷是一個「前葯」，它真正發揮作用需要經過肝臟藥物代謝酶的活化，後來發現CYP2C19參與了大部分反應。也有其他的研究組，通過全基因組關聯分析的方法找到CYP2C19相關的等位基因。[1]關於這個問題的探索，這幾年一直是臨床研究的熱門話題。有研究支持：CYP2C19基因的功能缺失與不良的心血管預後相關。也有研究提出不同意見，說是沒有關係。一時間，一線的臨床工作者有些無所適從。在這樣的背景下，來自Brigham and Women』 Hospital 的Jessica Mega 和Marc Sabatine 2010年主持了一項Meta分析。[2]Brigham and Women』 Hospital 坐落美國波士頓，距離著名的麻省總醫院很近。它被評為2010年度美國最佳醫院之一。腫瘤、心血管和婦科是它的特色專科。Jessica Mega 和Marc Sabatine 都來自於心血管科，都擅長介入治療，這樣他們用到氯吡格雷的幾率是非常大的，也就有可能及早關注到氯吡格雷用藥無效的情況。難能可貴的是，Marc Sabatine 除了是一位出色的大夫，他還對基因組學和蛋白質組學等新的領域也很有興趣。也許是基於這個原因，二人在參與的一個大型臨床研究項目中（TRITON–TIMI）打算將與氯吡格雷代謝有關的基因信息也考慮進去。在這項工作中，他們額外檢測了參與研究的患者們的多個藥物代謝酶基因，最後發現CYP2C19的功能缺失與臨床的不良預後最相關，換言之攜帶突變等位基因的患者發生不良事件的風險要明顯大於非攜帶者。這個結論發表在2009年的《新英格蘭醫學雜誌》上。[3]其他類似的研究也都相繼完成，可得到的結論卻不是完全一致，怎麼排除其中的偏差呢？Meta分析是一個可行的方法。它是用統計學的方法搜集多個相關的研究資料來進行分析和概括，以提供量化的平均效果來回答問題，這樣可以綜合的評價各方面的意見。這篇Meta分析主要解決的問題是：氯吡格雷的藥效到底與CYP2C19基因的功能缺失有沒有關係？選取的研究對象主要涉及做血管支架術的患者。第一步是文獻檢索和收集。限定的時間段從2000年1月到2010年8月，文獻主要來源Medline等三個資料庫。最後找到了31個相關的研究。接著對於收集到的資料，作者設計了納入和排除標準。31個研究剔除了22個，其中包括18個沒有包含臨床預後信息的，還有一些沒有包含患者的CYP2C19基因型信息。接下來，作者對入選的9個研究所涉及人群的資料信息作了歸納，比如年齡，性別，有無吸煙，是否做了血管支架術，是否患有冠狀動脈綜合，CYP2C19基因型等等。總的來說，做血管支架術的患者比例佔到了90 % 以上。各基因型人群其他的基礎特徵基本一致，這就排除了其他因素的干擾。作者對臨床預後作了兩個分類，一類是心血管疾病造成的死亡，心肌梗死，和缺血性腦卒中；第二類是伴隨血管支架的血栓。經過系統的統計分析，作者發現，攜帶一個及以上CYP2C19突變位點的患者發生第一類心血管不良事件的概率顯著大於非攜帶者。而攜帶突變的患者發生第二類不良事件的概率更高，相對危險度為2.81，攜帶兩個突變的患者的相對危險度更是接近4 。當然，並非每個研究統計出的趨勢都一致，比如一個名為EXCELSIOR的研究，它的結論就是相反的，攜帶突變基因的患者反而預後要好一些。這是什麼原因呢？回到資料匯總那一欄發現，該研究涉及冠脈綜合症的病人數是零，這個也許是導致偏差的原因。即使如此，並不影響總的分析結論。另外，作者從用藥時間上也做了統計分析。從0到30天，或者從0天到用藥終止，攜帶突變的等位基因總能顯著的影響預後，而中途服藥（即第30天到服藥終止）則讓這樣的差異變得沒有統計學上的顯著意義。這也許說明了，基因的影響從一開始服藥就註定。最後，問題得到了答案！讀完這篇Meta分析，我有幾個體會：1. 臨床工作最能發現大問題。氯吡格雷起初開發的時候並沒有注意到基因的影響，企業關心的是利潤。可問題終究是在那，不會因為選擇性忽略而消失。文章的兩位主要作者都是一線的心血管醫生，最有可能發現問題，接著他們找到了合適的切入點，基因多態性對藥物的影響。從臨床中發現問題，到實驗室分析問題，最後得到結論或提出解決方案回到臨床驗證，這便是現在最熱門的「轉化醫學」的精髓。2. 現實中我們的情況是，大量的臨床工作者都熱衷於基礎生物醫學實驗，不搞到分子細胞、信號傳導、分子機理等等不罷休，其中相當大的因素是當下「論文、影響因子」導向的考核制度。還有就是一種偏見的存在，很多人認為基礎的研究工作看起來比臨床工作顯得「高檔」。Jessica Mega 和Marc Sabatine 的故事或許有些啟示作用，09、10兩年時間，一篇「N Engl J Med」，一篇「JAMA」。3. 交叉合作是成功的關鍵。Marc Sabatine 的個人主頁上，研究興趣一欄就赫然註明著「genomics，proteomics」。他顯然沒有更多的精力去涉及這個領域，但是他有這方面的意識，當機會來臨時，也就是做作為「TRITON–TIMI」成員之一時，他決定多看下患者的藥物代謝酶的基因信息。有時多這一點就足夠了！參考資料：1.13_JAMA__Association of Cytochrome P450 2C19 Genotype With the Antiplatelet Effe.pdf2.Reduced-function CYP2C19 genotype__ and risk of adverse clinical outcomes among .pdf3.G014_Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel.pdf4.TRITON-TIMI 臨床研究項目http://med.haoyisheng.com/09/1103/310047206.htmlhttp://med.haoyisheng.com/09/1103/310047210.html5. Jessica L. Mega ,MD .http://brigwom.photobooks.com/directory/profile.asp?dbase=main&setsize=30&sskeywords=25&pict_id=00030286. Marc Sabatine , MD .http://brigwom.photobooks.com/directory/profile.asp?dbase=main&setsize=30&last_name=Sabatine&pict_id=0004235
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