難治性高血壓的診斷流程與藥物治療方法

診療難治性高血壓的關鍵要找出降壓治療抵抗的真正原因並積極糾正，祛除影響血壓控制的干擾因素，篩查繼發性高血壓，合理的聯合應用降壓藥，應用合適劑量的利尿劑及鹽皮質素受體拮抗劑，均是治療難治性高血壓的重要方面

難治性高血壓患者往往血壓較高、病程較長、心腦血管併發症較多，是引起高血壓人群嚴重併發症和死亡的最危險組分。因此，正確的評估和治療難治性高血壓，才能提高高血壓的控制率，降低心腦血管疾病的致殘率和病死率。以下步驟可能對難治性高血壓的診療提供有益的幫助。

步驟一：初步判斷是否可能為難治性高血壓

難治性高血壓的定義 首先根據難治性高血壓的定義確定患者是否為難治性高血壓，以下為不同學術組織對難治性高血壓的定義，大同小異，可供參考。

2003年JNC7的定義：難治性高血壓一般指高血壓患者應用調整生活方式和服用≥3種包括利尿葯在內、不同作用機制的全劑量降壓藥物，診所偶測血壓仍不能控制在目標血壓水平(收縮壓＜140 mm Hg和舒張壓＜90 mm Hg，糖尿病或腎病患者＜130/80 mm Hg)者。

2008年高血壓研究委員會專業教育委員會、美國心臟病協會發布了首個難治性高血壓診斷、評估和治療的科學聲明中再次對難治性高血壓進行定義：患者應用了3種作用機制不同的降壓藥，其中1種應是利尿劑，而且3種藥物已達到最佳劑量，血壓仍在目標以上。如血壓達標，但已服用≥4種降壓藥仍定義為難治性高血壓。

2011年中國高血壓防治指南的標準，將難治性高血壓的定義為：在改善生活方式的基礎上，應用了足量且合理聯合的3種降壓藥物(包括利尿劑)後,血壓仍在目標水平之上，或至少需要4種藥物才能使血壓達標。

專家提示 在以上諸多定義中有幾個基層醫生常困惑的問題：對於「最佳劑量」降壓藥物，多大劑量為最佳劑量？應用多長時間不達標可以初步判斷為難治性高血壓？概念比較模糊。筆者認為最佳劑量應為藥典或藥物說明書中的最大劑量或接近最大劑量(如出現藥物的不良反應且不可達此劑量或停用)，應用時間應該＞2周。如患者不宜用利尿劑(如痛風患者)，而是應用了除利尿劑外的3種降壓藥仍不能達標，也應該初步判斷為難治性高血壓。如果符合以上條件，應進入下一個診斷流程。

步驟二：排除假性難治性高血壓

明確診斷難治性高血壓前，必須先排除假性難治性高血壓。假性難治性高血壓主要包括：血壓測量操作技術上的問題導致血壓測量不準確、患者配合不佳、白大衣高血壓等。

血壓測量是否不準確 血壓測量應遵循高血壓治療指南規定的條件和操作步驟。正確的血壓測量，測壓前應避免吸煙和喝咖啡，並安靜休息5分鐘後，使其手臂與心臟在同一水平位置，選擇尺寸合適的袖帶(註：袖帶的問題雖然簡單但解決不易，目前國內很少有醫院配備不同型號的血壓計袖帶)。

患者依從性是否不佳 患者依從性差也是常見的假性難治性高血壓的原因，間斷停葯、減葯等不能遵醫囑至血壓不達標等，通過詳細病史詢問不難鑒別。

是否為白大衣高血壓 白大衣高血壓也是最常見的假性難治性高血壓的原因，與一般高血壓相比，白大衣高血壓在難治性高血壓中的比例更大，約達20%～30%，所以每一位偶測血壓符合難治性高血壓的患者必須監測24小時動態血壓以避免對白大衣高血壓的過度治療。

如果排除了假性高血壓可進入下一步驟。

步驟三：發現和改善不利於血壓控制的因素

逆轉原有的不良生活方式很早就有學者認為即使患者堅持合理且規律的抗高血壓藥物治療，也有許多因素影響降壓治療效果而表現為療效不佳。

肥胖 是很常見的影響降壓效果的原因，肥胖症患者如果脂肪主要在腹壁和腹腔內蓄積過多，被稱為「中心性」或「向心性」肥胖，則對代謝影響很大。中心性肥胖是多種慢性病的最重要危險因素之一。體重指數(BMI)≥24 kg/m²者，患高血壓的危險是體重正常(BMI=18.5～23.9 kg/m²)者的3～4倍。肥胖常見於重度高血壓患者，肥胖導致降壓藥物所需劑量和數量增大，且血壓難以達標。所以，肥胖是難治性高血壓患者的常見特徵，適當控制飲食、合理運動有助於降低體重。

嗜酒 過度飲酒也是難治性高血壓的原因，減少飲酒量後血壓會逐步容易降至正常。

高鈉飲食 有學者曾經對一些難治性高血壓進行低鈉治療臨床觀察，嚴格限制鹽的攝入量在＜3 g/日，這不僅指食鹽，也包括味精、醬油等含鹽調料和火腿、午餐肉等含鹽食品、腌製品所含的鹽量，以及食物中天然鹽的含量，如以100 g為單位計算，米、面、蔬菜、水果含鹽約0.05 g。低鹽飲食數天後降壓藥可以減量甚至停用。

其他 吸煙亦可降低降壓藥的療效；長期焦慮或緊張狀態、慢性疼痛、睡眠不足都可造成血壓難以控制。

減少或終止影響降血壓的藥物詢問病史查找是否應用引起血壓升高的藥物。能升高血壓的藥物有甘草、口服避孕藥、類固醇、非甾體抗炎葯、可卡因、安非他明、紅細胞生成素和環孢菌素等。具體分析如下：①非甾體抗炎藥物可損傷鈉離子的利尿作用，同時也抑制了前列腺素的作用，並有對抗速尿和轉換酶抑製劑(ACEI)，尤其是卡托普利的作用。②口服避孕藥、雌激素和黃體酮也可升高血壓。③腎上腺皮質激素可促使水鈉瀦留，從而降低利尿劑和其他降壓藥的作用。④精神病藥物包括抗抑鬱三環類和單胺氧化酶抑製劑，可通過抵消降壓藥的抗交感作用而引起難治性高血壓。⑤終末期腎衰竭患者用紅細胞生成素及環孢素可引起血壓升高，呈難治性高血壓。⑥濫用可卡因、安非他明及分解代謝類固醇葯可使血壓上升且難治。⑦臨床應用甘草的現象較普遍，如治療咳嗽的復方甘草片或棕色合劑。甘草的主要成分為甘草甜酸與甘草次酸，二者可導致糖皮質激素在體內蓄積，引起鈉、水瀦留，血壓升高。甘草次酸可導致血鉀下降，還可使血管阻力升高，以上各因素綜合作用導致血壓升高。⑧其他藥物，有的能直接升高血壓(如麻黃素，腎上腺素)，有的是干擾降壓效果(如消膽胺)。

如果經過生活方式改善、減少或停用了影響降壓效果的藥物，而並未使得血壓容易控制，則應進入下一個步驟。

步驟四：尋找繼發性高血壓的證據

既往認為繼發性高血壓占高血壓人群的5%，隨著診斷技術的進展越來越多的繼發性高血壓被診斷出來。常見的繼發性高血壓：睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、腎實質性疾病、原發性醛固酮增多症、腎動脈狹窄、抑鬱、焦慮、驚恐等。不常見的有：嗜鉻細胞瘤、庫欣綜合征、甲狀旁腺功能亢進症、主動脈縮窄等。

在此步驟中，基層醫院多無條件找出「確切證據」，但可進行初步判斷，如：①高血壓患者如果應用常規降壓藥物效果不佳或同時伴有多飲，夜尿多；特別是伴有自發性低血鉀及周期性麻痹等臨床表現時；或使用排鉀利尿劑易誘發低血鉀者，應高度懷疑原發性醛固酮增多症。②睡眠呼吸暫停綜合征多有打鼾、呼吸暫停、白天嗜睡。③嗜絡細胞瘤表現為血壓陣發性升高，有心悸、多汗、頭痛。④庫欣綜合征表現為滿月臉、向心性肥胖、皮膚紫紋、水牛背。⑤主動脈狹窄時可通過上下肢的血壓差異及收縮期雜音來判斷。⑥焦慮、抑鬱及驚恐導致的難治性高血壓診斷並不容易，尤其驚恐發作引起的發作性血壓升高極易診斷為嗜鉻細胞瘤。有些外源性的事件可能不被注意，人們常常不把時間跨度幾十年的事件進行因果聯繫，導致長期誤診療效很差。因此，需要仔細詢問病史，在這方面基層醫師具有優勢。

多數情況下需轉診至上級醫院進行確診。如經過認真細緻的檢查，能排除繼發性高血壓，則可確診為難治性高血壓，繼而進入下個步驟。

步驟五：優化降壓治療方案，科學給葯

利尿劑是治療的基石因為容量過重是難治性高血壓的普遍現象，因此，利尿劑是治療的基石。研究提示，調整利尿劑(增加1種利尿劑、增加利尿劑的劑量或根據腎功能水平更換利尿劑種類)可使60%以上的難治性高血壓降壓達標。對於腎功能正常地患者，噻嗪類利尿劑的有效起始劑量為12.5 mg/日，對於某些患者，增至50 mg/日能獲得更大的降壓效果。如患者存在慢性腎功能不全，需選用襻利尿劑。

科學聯合用藥大部分患者需要聯合應用腎素-血管緊張素系統(RAS)抑製劑、鈣離子拮抗劑(CCB)和合適劑量的利尿劑，每種藥物都要給予足夠劑量(尤其是對於肥胖患者)和合適的用藥次數。在以上聯合應用的基礎上，也可再加上不同種類的CCB，比如在硝苯地平控釋片的基礎上加用長效地爾硫卓，可以進一步降壓。不主張血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)和血管緊張素II受體拮抗(ARB)聯合應用，因為這兩種藥物聯合協同降壓藥物不明顯，與單葯治療相比，並不能進一步降低心血管事件和腎臟事件，而且不良反應增加。研究還表明，腎素抑製劑和ARB聯合的協同降壓效果也不明顯。因此，在治療難治性高血壓患者時，不推薦RAS系統的雙重阻斷。

給予鹽皮質激素受體拮抗劑醛固酮是體內最強的鹽皮質激素，在難治性高血壓發病中起重要作用。研究證實，對於肥胖和合併睡眠呼吸暫停的難治性高血壓患者加用鹽皮質激素受體拮抗劑螺內酯可以顯著降低血壓。也有研究顯示，螺內酯與足量的噻嗪類利尿劑或噻嗪樣利尿劑合用，可使治療難治性高血壓的療效最大，並減少螺內酯所致的高血鉀的不良反應。治療難治性高血壓還可以用另一種阻斷上皮細胞鈉通道的鹽皮質激素受體拮抗劑阿米洛利，但為一種儲鉀利尿劑，仍存在高鉀血症的危險。如果患者腎功能能受損應用阿米洛利，尤其是聯合應用ARB或ACEI時需要密切監測血鉀。

結合靜脈持續輸入降壓藥物及其他方法的應用 如果口服降壓藥不能達標，可結合給予靜脈持續輸入降壓藥物如硝普鈉，根據血壓調整劑量，打斷惡性循環後，序貫口服藥常常能使血壓容易控制；持續氣道正壓通氣治療可顯著改善阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)患者的難治性高血壓並降低血漿血漿醛固酮濃度。低鈣血液透析聯合血液灌流能顯著降低內皮素、血管緊張素Ⅱ、甲狀旁腺素(PTH)等致高血壓物質的濃度,有明顯降低血壓的作用,可減少患者降壓藥物的使用；另外，臨床上遇見難治性高血壓患者，除了解其是否有測量不準、用藥不規範、用了影響血壓的藥物及繼發性高血壓等外，還應了解患者是否伴發焦慮症等情緒障礙，適當使用生物反饋治療，如輔以心理疏導等有利於理想控制血壓。