麥煒頤：聯用降壓藥，選擇RAS＋利尿劑還是RAS＋CCB？

　　高血壓、冠心病、卒中已成為現代社會的頭號殺手。高血壓是一種心血管綜合征，不僅是很強的致死、致殘因素，而且在冠心病、心臟重構、卒中、腎功能不全等心血管疾病的病理生理過程中有著很強的致病作用。對高血壓防控需全面控制危險因素，包括合理飲食、戒煙、體重控制、糾正異常糖脂代謝等，但其中最重要的仍然是血壓的控制。 　　大量循證醫學證據顯示，在高血壓人群中，收縮壓每降低2 mm Hg，將降低缺血性心臟病死亡率7％、卒中死亡率10％。從這個意義看，降壓達標是硬道理。我國現有高血壓人群2億，且80％以上合併2個心血管危險因素或已有相關心血管臨床情況（如冠心病、左心室肥厚、腎功能不全等）。《2010版中國高血壓防治指南》定義的目標血壓：一般高血壓患者：BP<140/90 mm Hg；高血壓伴慢性腎病、糖尿病、心衰、卒中：BP<130/80 mm Hg；老年高血壓：SBP<150 mm Hg。根據上述定義，全國範圍達標率約6％，大城市三甲醫院達標率不到30％。我國高血壓防控任重道遠。

　　提高血壓達標率可通過多種途徑。如加強科普宣傳使患者提高對高血壓的認識與重視程度、醫保政策的不斷完善、社會經濟水平的進一步提高等；而從專業層面上分析，藥物合理應用是提高血壓達標率及治療質量的關鍵。薈萃分析各項降壓研究顯示，單葯血壓達標率不到30％，絕大多數需聯用2種或2種以上藥物。如何評估降壓藥物配伍組合是否適用於臨床，通常需要綜合考慮以下方面的因素：藥物聯合的降壓療效、藥物聯合的靶器官保護作用，藥物的不良反應及患者依從性。

　　現有各項大型臨床研究結果顯示，血壓達標至少需要聯用2種以上藥物，而影響中國患者降壓依從性的最主要因素包括患者年齡和應用藥物的種類。65歲以上患者較50歲以下患者依從性下降48％，而應用3種及3種以上藥物患者的依從性較應用1種藥物的患者下降45％。一項來自南卡羅來納州醫療記錄的回顧性隊列分析研究（1997年至2002年）結果顯示，在患者依從性（通過服藥持續性比率計算）固定復方製劑組患者明顯優於單葯加量或自由聯合治療組（分別為63.4％和49.0％，P <0.05）。發表在2010年《中華高血壓雜誌》的薈萃分析結果也顯示，單片聯合製劑治療依從性明顯優於自由組合藥物。

降壓藥物的作用機制與循證醫學證據來分析不同組合的優勢

　　腎素－血管緊張素系統（RAS）對於血壓和水電解質平衡的調節起重要作用，它通過一系列酶促反應將血管緊張素AngⅠ轉化為AngⅡ，AngⅡ與細胞表面的血管緊張素受體結合而發揮生物學作用。AngⅡ受體有AT1、AT2、AT3、AT4四種亞型。其中AT1受體能調控AngⅡ所有重要的心血管活動，包括升壓效應、促平滑肌細胞收縮、醛固酮釋放、體液調節以及左心室肌和動

脈壁細胞的生長和增殖。

　　血管緊張素受體拮抗劑（ARB）通過對AT1受體的拮抗阻斷AngⅡ的作用從而使血壓下降。鈣拮抗劑（CCB）通過阻滯鈣離子通道，抑制血管平滑肌鈣離子內流，從而鬆弛血管平滑肌，降低心肌收縮能力，使血壓下降。HTCZ是噻嗪類利尿劑的代表藥物，多年來一直被視為降壓治療的基礎用藥，該葯通過多種機制發揮降壓作用，早期應用：通過排鈉利尿減少細胞外液和血容量，導致心排出量降低；長期應用：通過擴張小動脈血管降低血壓。因此，從作用機制上講，ARB與HCTZ降壓作用互補，特別是HCTZ可增加ARB的降壓幅度和速度。

　　從循證醫學證據看，ALLHAT（抗高血壓和降脂預防心肌梗死試驗）是由美國國立衛生研究院（NIH）組織、在北美623個中心（主要在社區醫療機構）實施、它是迄今規模最大的對比不同類型抗高血壓藥物對預後終點影響的隨機、雙盲、多中心臨床試驗。該研究共入選了42,418例輕中度老年（平均年齡67歲）並至少有一個其他心血管危險因素的高血壓患者，主要終點為致死性冠心病和非致死性心肌梗死。ALLHAT的研究結果表明，小劑量噻嗪類利尿劑較氨氯地平顯著降低心衰風險達38％，較賴諾普利顯著降低心衰風險達19％，較賴諾普利顯著降低複合心血管事件率達10％。

　　此外，上世紀90年代初期的3項大規模老年降壓研究結果的公布證實了利尿劑顯著降低心血管併發症風險。醫學研究委員會（Medical Research Council，MRC）研究對4396例年齡在65～74歲之間的高血壓患者，以阿替洛爾為基礎的治療方案及利尿劑治療方案與安慰劑進行比較。結果表明，與安慰劑相比，利尿劑顯著降低冠脈事件風險達44％。收縮期高血壓老年患者研究計劃（SHEP）入選了4736例年齡在60歲以上的老年高血壓患者，他們的收縮壓在160～219 mm Hg之間，舒張壓低於90 mm Hg。隨機給予利尿劑＋β受體阻滯劑或安慰劑治療，隨訪4.5年後，冠脈事件風險降低32％。STOP－Hypertension試驗隨機雙盲對照試驗。對1627例老年高血壓患者隨機給予倍他樂克、利尿劑及安慰劑，隨訪2年，結果表明卒中發病率和死亡率下降47％，腦卒中、心肌梗死或其它原因心血管疾病的死亡率下降40％，總死亡率下降43％。

　　HYVET試驗是一項評估80歲以上高齡高血壓患者降壓治療的大規模臨床研究。該研究共納入3845例高齡高血壓患者，平均年齡84±3歲，平均血壓基線為（173±9）/（91±8） mm Hg，其中收縮壓選入的標準為160～7199 mm Hg。其中治療組患者每日口服吲達帕胺緩釋片1.5 mg必要時加培哚普利2～4 mg，使目標血壓值達到150/80 mm Hg，觀察主要終點事件及卒中的發生。該試驗入選患者平均隨訪超過2年，結果表明，積極降壓組較安慰劑組腦卒中風險降低了30％。

如何評價臨床常見的兩種降壓組合—RASI＋利尿劑與RASI＋CCB

　　1. 從降壓達標率看，一項加拿大頭對頭對比臨床研究顯示，ARBs＋HCTZ、ACEIs＋HCTZ 、ARBs＋CCBs、ACEIs＋CCBs四種組合相比，ARBs HCTZ達標率最高，可高達35％。在另一項開放標籤、平行、前瞻性、隨機研究中，31名接受坎地沙坦8 mg治療至少8周血壓未達標患者，隨機分成氯沙坦／HCTZ50/12.5 mg和坎地沙坦／氨氯地平8/5 mg兩組，降壓達標目標值為65歲以下SBP/DBP≤130/85 mm Hg，65歲以上SBP/DBP≤140/90 mm Hg。此項研究結果顯示，氯沙坦／HCTZ 50/12.5 mg組較坎地沙坦／氨氯地平8/5 mg組血壓達標率更高。同樣，一項入組190名二期高血壓患者的研究，在安慰劑洗脫3～4周後, 患者隨機接受奧米沙坦＋HCTZ或貝那普利＋氨氯地賓士療12周。結果顯示，奧米沙坦＋HCTZ組在DBP和SBP下降均優於貝那普利＋氨氯地平組。

　　2. 從靶器官保護與終點事件看，2008年美國心臟病學會（ACC）年會上公布了由美國和歐洲約672個中心參加，納入12,940例患者的大規模、前瞻性、隨機、雙盲、對照研究ACCOMPLISH試驗，所有受試者經過2周初篩期被隨機分入兩個聯合治療組：貝那普利20 mg＋氨氯地平5 mg治療組和貝那普利20 mg＋氫氯噻嗪12.5 mg治療組，最初的3個月內將劑量增至10 mg/40 mg或40 mg/25 mg。主要終點為初發心血管事件（非致死性、有臨床證據的急性心肌梗死、非致死性卒中、因不穩定心絞痛住院，心臟復甦及冠狀動脈血管成形術）和死亡。計劃隨訪5年。研究結果顯示，貝那普利＋氨氯地平組與貝那普利＋氫氯噻嗪組比較收縮壓多降低0.7 mm Hg（P＜0.05），血壓達標率（目標＜140/90 mm Hg）分別為81.7％和78.5％。貝那普利＋氨氯地平組心血管一級終點與貝那普利＋氫氯噻嗪相比下降20％（P＝0.0002），貝那普利＋氨氯地平組在二級複合終點也具有非常顯著的優勢。

　　ACCOMPLISH研究的結果引發了我們的思考，該研究是否說明ACEI＋CCB優於ACEI＋利尿劑？我們從以下幾方面來看。首先，ACCOMPLISH研究納入CCB強適應證人群，排除CCB不適應、但同時是利尿劑強適應證的心力衰竭患者。其次，2003年發表在JAMA雜誌上的薈萃分析結果顯示，小劑量利尿劑降低冠心病和充血性心力衰竭風險優於CCB。因此，ACCOMPLISH研究結果並不具有普遍意義，且該研究是ACEI與利尿劑或CCB聯合治療的療效比較，不能代表ARB與利尿劑或CCB的療效對比結果。

　　一項隨機雙盲對照試驗GUARD-mini ACCOMPLISH研究中，332例高血壓伴2型糖尿病蛋白尿患者應用貝那普利＋氨氯地平或貝那普利＋氫氯噻嗪治療，隨訪1年觀察主要終點尿蛋白／肌酐比的變化。結果顯示，兩組血壓值均較基線水平有明顯下降，其中貝那普利＋氫氯噻嗪組DBP下降較貝那普利＋氨氯地平組更為明顯。貝那普利＋氫氯噻嗪組在尿蛋白／肌酐比下降幅度和尿蛋白／肌酐比正常化比例均優於貝那普利＋氨氯地平組。該項研究結果證實，在高血壓伴2型糖尿病蛋白尿患者A＋D組合較優。

　　一項來自加拿大的試驗研究納入53個基層醫療中心170,000例高血壓患者治療信息（＞18歲，連續治療9個月），研究對比了厄貝沙坦／氫氯噻嗪組與纈沙坦/氨氯地平組的療效，結果顯示兩組降壓幅度相當，厄貝沙坦／氫氯噻嗪組血壓達標率優於纈沙坦／氨氯地平組。同樣，該組強效降壓帶來了更低的心血管事件發生率。加拿大安博維諾真實世界研究告訴我們，厄貝沙坦/氫氯噻嗪的組合不僅提高患者血壓達標率，而且減少了心血管事件發生率，包括卒中發生率。患者依從性方面，厄貝沙坦/氫氯噻嗪組也遠優於ACEI＋CCB組（96％ vs 82％）。

　　3. 從不良事件的發生率來看，2008年Arch of Gerontol And Geriatr 雜誌上發表的一項研究對比厄貝沙坦／氫氯噻嗪與纈沙坦／氨氯地平不良事件發生率，其中外周水腫等不良反應厄貝沙坦/氫氯噻嗪遠低於纈沙坦／氨氯地平組（0 vs 14.8％）。臨床關注的噻嗪類利尿劑對血鉀的影響與劑量極度相關。臨床常用的ARB HCTZ中使用噻嗪類利尿劑的劑量僅為12.5 mg，低血鉀發生率僅為5％。

　　2000年，在《新英格蘭醫學雜誌》上發表了一篇題為Hypertension and Antihypertensive Therapy as Risk Factors for Type 2 Diabetes Mellitus的文章，觀察12,550例45～64歲無糖尿病的患者使用不同降壓藥物（包括對比未用藥、ACEI、CCB、β受體阻滯劑、噻嗪類利尿劑）治療6年。結果提示，校正各種因素後，利尿劑並不會導致患者新發糖尿病的風險增加，因此小劑量利尿劑長期使用是安全的。

　　降壓藥物的不良反應是影響降壓療效和治療依從性的另一個重要因素，而ARB與HCTZ的不良反應恰恰可以相互抵消，ARB HCTZ組合從機制上減少了不良反應的發生。例如，ARB類藥物最常見不良反應之一是升高血鉀，而HCTZ可降低血鉀，因此ARB/HCTZ復方製劑一般對血鉀無顯著影響。利尿劑通過減少血容量發揮降壓作用,但同時可能會興奮交感神經並進一步激活腎素－血管緊張素系統，對心血管系統產生不良影響,但ARB可有效阻滯AT1受體，抑制血管緊張素活性。利尿劑可能干擾糖脂代謝,但ARB類藥物可改善糖脂代謝。

　　我國指南目前推薦的一線降壓藥為5類。根據其強適應證而選用或聯用。鈣拮抗劑（CCB，簡稱C）：穩定性心絞痛、頸動脈粥樣硬化、冠狀動脈粥樣硬化；轉換酶抑製劑（ACEI）：心絞痛、心肌梗死後、左心室肥厚、左心室功能不全、頸動脈粥樣硬化、非糖尿病腎病、糖尿病腎病、蛋白尿／微量白蛋白尿、代謝綜合征；血管緊張素受體拮抗劑（ARB）：糖尿病腎病、蛋白尿／微量白蛋白尿、冠心病、心力衰竭、左室肥厚、心房纖顫的預防、ACEI引起的咳嗽、代謝綜合征；噻嗪類利尿劑（簡稱D）：心衰、高齡老年性高血壓、單純收縮期高血壓；β受體阻滯劑：心絞痛、心肌梗死後、快速性心律失常、穩定性充血性心力衰竭。由於ACEI與ARB的藥理作用與臨床療效相近，臨床上合稱為A，不同之處是後者的咳嗽發生率較低，與安慰劑相當。包括中國、美國、歐洲，台灣及日本等國和地區均優先推薦以下聯用藥物方案：A D或A C。藥物聯用的目的與原則：有機制上協同降壓療效，協同靶器官保護作用，相互抵消各自的不良反應，提高依從性。《2009年ESH高血壓指南》、《2010年ASH聯合治療專家共識》、《2010版中國高血壓防治指南》均提出，RASI聯合利尿劑和RASI聯合CCB是聯合降壓治療的優化組合。

總 結

　　我國高血壓患者達標率低，為提高血壓達標率及阻斷多重病理生理機制需聯用藥物，A D與A C均受各權威指南推薦，均為理想組合。然各自強適應證不同，A C的優選人群為：合併動脈粥樣硬化、心絞痛、外周動脈病；A D優選人群為：老年收縮期高血壓、肥胖（代謝綜合征）高血壓、糖尿病高血壓、容量負荷增加或伴心功能不全、高鹽飲食／鹽敏感性高血壓、難治性高血壓。選用時應根據患者具體情況而有所區別。

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麥煒頤

中山大學附屬第一醫院

主任醫師、教授、博士生導師

現任中山大學附屬第一醫院血管醫學部心內二科及東山院區內科主

任。在心力衰竭、高血壓及冠心病抗血小板、抗凝等治療上有較深造

詣。主要科研方向為心力衰竭、高血壓的發病機制與治療學。在高影

響因子SCI及國內著名雜誌發表論著30餘篇；主編專著1部。