解讀2011年AHA科學聲明——大面積和次大面積肺栓塞、髂股深靜脈血栓形成、慢性血栓栓塞性...

解讀2011年AHA科學聲明——大面積和次大面積肺栓塞、髂股深靜脈血栓形成、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的處理中國醫學科學院 阜外心血管病醫院 熊長明 日期:11/29/2011靜脈血栓栓塞症（VTE）發病率和死亡率均很高，美國每年至少有25萬人因此住院。儘管一些基於循證醫學的臨床實踐指南為急性和慢性VTE的治療提供了一定的幫助，但涉及VTE的循證醫學數據依然較少，最優化治療也不明確，臨床醫生依然要經常面對VTE的挑戰。特別是急性VTE的兩種新的治療措施，溶栓治療和介入治療，何者為最優選擇目前尚不清楚。為此2011年3月美國心臟協會（AHA）在總結近年來有關靜脈血栓栓塞症研究進展的大量文獻基礎上，發表了大面積和次大面積肺栓塞（PE）、髂股深靜脈血栓形成（IF-DVT）、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）的處理方法的科學聲明。旨在為臨床醫生提供實踐指導，以優化對有嚴重臨床表現的VTE患者的治療。與以往的歐美肺栓塞指南相比，該聲明在次大面積PE以及IF-DVT的處理策略方面更加細化，可操作性更強。儘管本聲明為VTE的治療提供了一些建議，但最優醫療決策的制定還涉及其他因素，包括患者意願、生活質量、基於年齡和並存疾病的預期壽命。臨床醫生在根據這些建議治療某位具體患者時，可能會因上述因素而做出不同的決策。為儘快讓我國臨床醫生了解該聲明的主要內容，本文將作一簡要解讀。

大面積、次大面積和低危肺栓塞急性肺栓塞分類及定義急性PE的結局很大程度上取決於患者的情況。要正確選擇進行藥物治療還是介入治療，對PE進行分類是有必要的。文獻中經常以「大面積」、「次大面積」和「非大面積」分類，但這些定義都不甚明確且容易產生歧義。學者們傾向於根據併發症的絕對發生率（如死亡率）分層，但合併症的存在使這種方法較為複雜。例如，伴有合併症（如氣道阻塞或充血性心力衰竭）的非大面積PE患者可能有較高發生併發症的危險。大面積PE常基於Miller指數界定，該指數反映血管造影顯示的栓子負荷，但這種方法有一定的局限性。本聲明對急性PE的分類和定義如下。大面積肺栓塞：急性PE伴低血壓（收縮壓＜90 mm Hg持續至少15分鐘或需要升壓藥物維持，且排除其他原因如心律失常、低血容量、膿毒血症或左室功能障礙等）、無脈或持續性嚴重心動過緩（心率＜40次/分，有休克的癥狀或體征）。次大面積肺栓塞：急性PE不伴體循環低血壓（收縮壓≥90 mm Hg），但合併右室功能障礙或心肌壞死。1.有下列一項即有右室功能障礙：①超聲心動圖示右心室擴張（心尖四腔心切面中右室直徑與左室直徑之比＞0.9）或右室收縮障礙；②CT示右室擴張（四腔心右室直徑與左室直徑之比＞0.9）；③BNP升高（＞90 pg/ml）；④NT-proBNP升高（＞500 pg/ml）；⑤心電圖改變（新發生的完全性或不完全性右束支傳導阻滯、前間隔導聯ST段抬高或壓低或前間隔導聯T波倒置。2.出現下列一種情況即為心肌壞死：①TnI升高（＞0.4 ng/ml）或TnT升高（＞0.1 ng/ml）。低危肺栓塞：急性肺栓塞不伴有反映大面積或次大面積PE預後不良的臨床指標。急性肺栓塞治療流程圖1總結了急性PE的治療策略。低危PE患者溶栓治療的風險遠大於獲益。PE引發低血壓的患者則可從溶栓治療中獲益。次大面積PE的溶栓治療需權衡獲益與風險，需要臨床醫師根據患者的病情作出判斷。兩項標準可用於幫助判斷患者是否能從溶栓治療中獲益：（1）是否存在進行性呼吸或循環功能不全的證據；或（2）是否存在中到重度右心室損傷的證據。循環衰竭的證據包括：低血壓發作或休克指數（心率/收縮壓）持續大於1。呼吸功能不全的證據可有低氧血症，即室內標準大氣壓下患者血氧飽和度<95%，以及臨床判斷患者有呼吸窘迫。此外，呼吸窘迫可以用Borg評分定量評估，其評估呼吸困難程度分為0到10（0=沒有呼吸困難，10=窒息死亡的感覺）；不到10%的急性PE患者在確診時的Borg評分>8分。中至重度右心室損傷的證據可源於心臟多普勒超聲證實的任意程度的右心室運動功能減退，McConnell征（即右室遊離壁運動減弱，右室心尖部運動正常），室間隔左移或弓形突出，或估計右心室收縮壓>40 mm Hg。中重度右心室損傷的生物標記包括肌鈣蛋白或腦鈉肽明顯升高，其局限性在於這些化驗指標沒有一致認可的輕度或重度異常的界限。臨床醫師有必要根據病情進行判斷。我們推薦經外周靜脈行溶栓治療。圖1總結了FDA推薦的阿替普酶給藥劑量和方式：100 mg，2小時內持續靜滴。FDA推薦在2小時靜滴期間暫停抗凝治療。急性肺栓塞初始抗凝治療的建議1.對於確診為急性PE且沒有抗凝禁忌證的患者，應給予抗凝治療，皮下應用低分子量肝素、在監測下靜脈或皮下應用依諾肝素、不監測情況下基於體重皮下應用依諾肝素或皮下注射磺達肝癸鈉（證據類別I；證據水平A）。2.對於中度或高度懷疑急性PE且沒有抗凝禁忌證的患者，應在確診過程中給予抗凝治療（證據類別I；證據水平C）。急性肺栓塞溶栓治療建議1. 溶栓治療適用於急性大面積PE且無明顯出血併發症風險的患者（證據類別 IIa；證據水平 B ）。2. 急性次大面積PE患者若有預後不良的臨床證據（新出現的血流動力學不穩定，呼吸衰竭惡化，嚴重右心室功能障礙，嚴重心肌壞死）且出血併發症風險較低時，可考慮溶栓治療（證據類別 IIb；證據水平 C ）。3. 低危PE患者不宜給予溶栓治療（證據類別 III; 證據水平 B），對急性次大面積PE伴輕度右心室功能不全，輕度心肌壞死，且無臨床惡化的患者不宜給予溶栓治療（證據類別 III；證據水平 B）。4. 不明原因的心跳驟停患者不宜給予溶栓治療（證據類別 III；證據水平 B）。急性肺栓塞導管介入治療建議1. 基於當地專科醫生評估，經導管血栓清除、碎栓和外科血栓切除術均適用於有溶栓治療禁忌證的大面積PE患者（證據類別 IIa；證據水平 C）。2. 經導管血栓清除、碎栓及外科血栓切除術適用於接受溶栓治療後仍不穩定的大面積肺栓塞患者（證據類別 IIa；證據水平 C）。3. 對於不能接受溶栓治療或溶栓治療後情況仍不穩定的大面積肺栓塞患者，若當地醫院不能行經導管血栓清除、碎栓及外科血栓切除術且可保證安全轉運時，應考慮將患者轉運至有相關治療經驗的醫療中心（證據類別 IIa；證據水平 C）。4. 有臨床預後不良證據的急性次大面積肺栓塞患者（新出現血流動力學不穩定，呼吸衰竭惡化、嚴重右心室功能不全、嚴重心肌壞死）可考慮行經導管血栓清除、碎栓及外科血栓切除術（證據類別 IIb；證據水平 C）。5. 不推薦低危肺栓塞或伴輕度右心室功能不全、輕微心肌壞死且無臨床惡化的次大面積肺栓塞患者行經導管血栓清除、碎栓及外科血栓切除術（證據類別 III；證據水平 C）。急性肺栓塞植入IVC濾器的建議1. 有抗凝治療禁忌證或者有活動性出血併發症的急性肺栓塞的成年患者應當植入IVC濾器（證據類別 I；證據水平 C）。2．一旦抗凝治療禁忌證解除或者活動性出血併發症停止，植入IVC濾器的患者應繼續抗凝治療（證據類別 I；證據水平 B）。3. 對植入可回收性IVC濾器的患者，應在特定的濾器回收時間窗內定期評估是否應回收濾器（證據類別 I；證據水平 C）。4. 在充分抗凝治療基礎上急性肺栓塞仍複發的患者，應植入IVC濾器（證據類別 IIa；證據水平 C）。5. 對需要植入永久性IVC濾器的DVT或PE患者（如有長期抗凝治療禁忌證的患者），應植入永久性IVC濾器（證據類別 IIa；證據水平 C）。6. 對有限時間內需放置IVC濾器的DVT或PE患者（如有短期抗凝治療禁忌證的患者），應選擇一種可回收性IVC濾器（證據類別 IIa；證據水平 C）。7. 對心肺儲備較差的急性肺栓塞，包括大面積肺栓塞患者，可考慮植入IVC濾器（證據類別 IIb；證據水平 C）。8. IVC濾器不應常規作為急性肺栓塞患者抗凝治療和靜脈溶栓治療的輔助治療（證據類別 III；證據水平 C）。急性肺栓塞伴卵圓孔未閉的建議1.對大面積或次大面積肺栓塞患者，通過採用生理鹽水氣泡試驗的超聲心動圖或經顱多普勒試驗篩查PFO以進行危險分層（證據類別 IIb；證據水平C）。2.對有潛在發生矛盾性栓塞的任何類型的肺栓塞伴PFO內騎跨血栓患者，可以考慮外科血栓切除（證據類別 IIb；證據水平C）。髂股深靜脈血栓形成下肢深靜脈血栓形成（DVT）的解剖學分類未將近端深靜脈血栓形成（腘靜脈至更近端的高位血栓形成）與遠端深靜脈血栓形成（單獨的腓腸肌靜脈叢血栓形成）明確區分開來。其中，前者增加了肺栓塞的風險。然而，長期以來，臨床醫師懷疑在近端深靜脈血栓形成的患者中，最高位血栓形成（髂股靜脈水平）的患者比相對較低位血栓形成（腘靜脈水平）的患者的臨床預後更差。髂股深靜脈血栓形成（IF-DVT）是指髂靜脈或股總靜脈任意節段的部分或完全血栓形成，伴或不伴其他下肢靜脈及下腔靜脈系統血栓形成。一項最近發表的針對急性癥狀性下肢深靜脈血栓形成患者的多中心前瞻性隊列研究表明，39%的近端DVT患者（24%的所有下肢DVT患者）的病變累及到了髂靜脈及股總靜脈。將股總靜脈納入到「髂股」靜脈命名中是基於臨床研究、醫學專家的臨床觀察共識以及靜脈生理學知識。股淺靜脈形成血栓時，下肢血液主要通過側支循環經股深靜脈迴流至股總靜脈。因此，股深靜脈入口以上的靜脈血栓形成可導致更為嚴重的血流梗阻，常可引起更為明顯的DVT初始癥狀及晚期後遺症。對IF-DVT患者初始抗凝的建議1. 除外存在可疑或明確的肝素誘導的血小板減少症，應給予IF-DVT患者抗凝治療：靜脈注射普通肝素（證據類別 I；證據水平 A），皮下注射普通肝素（證據類別 I；證據水平 B），低分子量肝素（證據類別 I；證據水平 A），或者磺達肝癸鈉（證據類別 I；證據水平 A）。2. 對於存在可疑或明確的肝素誘導的血小板減少症的IF-DVT患者，應給予直接凝血酶抑製劑（證據類別 I；證據水平 B）。對IF-DVT患者長期抗凝治療的建議1. 成人IF-DVT患者接受口服華法林作為首要的長期抗凝治療，須與初始抗凝療法至少重疊使用5天，直到國際標準化比率（INR）≥2.0維持至少24小時，之後使INR維持在2.0~3.0（證據類別 I；證據水平 A）。2. 有可逆性危險因素誘發的首次發作的IF-DVT患者，抗凝治療維持3個月後可停止（證據類別 I；證據水平 A）。3. 對於反覆發作或不明原因的IF-DVT患者，抗凝治療應至少維持6個月，並考慮給予無限期的抗凝治療，並定期評估持續抗凝的獲益與風險（證據類別 I； 證據水平 A）。4. 伴有癌症的IF-DVT患者，應接受低分子量肝素單一療法，至少持續3~6個月，或者整個癌症病程及化療期間持續抗凝（證據類別 I；證據水平 A）。5. 兒童DVT患者使用低分子量肝素單一療法應當是合理的（證據類別 IIb；證據水平 C）。加壓療法的建議1. IF-DVT患者應至少連續兩年使用30~40 mm Hg齊膝高度的梯度加壓彈力襪（ECS）（證據類別 I；證據水平 B）。2. 對於IF-DVT患者合併有癥狀的血栓形成後綜合征，應使用30~40 mm Hg齊膝高度的ECS（證據類別 IIa；證據水平 C）。3. 對於合併有嚴重水腫的IFDVT患者，可考慮初期給予間斷氣囊加壓療法，後繼以30~40 mm Hg齊膝高度的ECS（證據類別 IIb；證據水平 B）。下腔靜脈濾器（IVCF）的應用可回收性下腔靜脈濾器的出現拓寬了放置靜脈濾器的適應證。然而，還沒有相關數據支持或反駁這一點。臨床決定使用可回收性下腔靜脈濾器時需考慮以下幾點：1. 可回收性IVCF長期的穩定性和完整性是否與永久性濾器相當還不清楚。濾器性能可能因不同生產廠家有所差異，然而從出現可回收性IVCF以來的短時間內，文獻已報道多種更新的濾器種類。因此，一旦決定需放置靜脈濾器，對於可能需要永久性濾器（如有長期抗凝禁忌等）的IF-DVT患者來說，應放置永久性濾器而非可回收性濾器。2. 一旦決定需要放置下腔靜脈濾器，對於暫時需要安置靜脈濾器（比如有短期的抗凝治療禁忌或心肺功能較差等）的IF-DVT患者來說，應放置可回收性靜脈濾器（基於專家共識，以及有關放置及回收靜脈濾器的可行性和相關的短期臨床療效的有限證據）。3. 為避免體內不再必要的濾器產生遠期副作用，在患者放置濾器後3~12個月內應定期複查，按照相應濾器的回收窗（參閱產品使用說明書）來評估是否應回收濾器。4. 回收濾器之前應行靜脈造影。如果濾器中或濾器以下的腔靜脈中還有明顯的血栓，則應當保留濾器，繼續抗凝，並在之後定期複查評估移除濾器的可行性。目前還不清楚髂股靜脈殘留血栓是否影響回收濾器的時機。是否回收濾器還應考慮到患者的預期壽命、心肺狀態及合併疾病。5. 對於兒童，有因血栓形成而不能回收濾器的報導。為避免形成晚期後遺症，兒童使用靜脈濾器應更為慎重，並及時移除。IFDVT患者放置下腔靜脈濾器的建議1. 急性近端DVT（或急性PE）的成人患者，如果有抗凝禁忌或活動性出血等併發症，需放置一種下腔靜脈濾器（證據類別 I；證據水平 B）。2. 放置了一種靜脈濾器的患者，如果沒有了抗凝禁忌及活動性出血併發症，則應重新給予抗凝治療（證據類別 I；證據水平 B）。3. 對放置了可回收性濾器的患者應定期複查，按照相應濾器的回收窗來評估是否應回收濾器（證據類別 I；證據水平 C）。4. 對於接受抗凝治療仍複發PE的患者，應放置一種靜脈濾器（證據類別 IIa；證據水平 C）。5. 對於可能需要永久性濾器（如有長期抗凝禁忌等）的IF-DVT患者，應選擇放置一種永久性濾器（證據類別 IIa；證據水平 C）。6. 對於暫時需要安置靜脈濾器（比如有短期的抗凝治療禁忌等）的IF-DVT患者，應放置一種可回收性靜脈濾器(證據類別 IIa；證據水平 C）。7. 對於接受抗凝治療仍複發DVT（無肺栓塞）的患者，應選擇放置一種靜脈濾器（證據類別 IIb；證據水平 C）。8. 對IF-DVT患者的治療不應常規使用下腔靜脈濾器（證據類別 III；證據水平 B）。血管內溶栓及外科靜脈取栓的建議1. 對於伴有嚴重肢體腫脹，威脅循環穩定的急性髂股深靜脈血栓形成患者（例如藍色靜脈炎），建議行導管溶栓或藥物機械性導管溶栓（證據類別I；證據級別C）。2. 髂股深靜脈血栓形成患者如果存在血管內溶栓治療的指征，應該考慮轉運至具有此方面專長的中心治療（證據類別I；證據級別C）。3. 髂股深靜脈血栓形成患者在抗凝的基礎上如果出現血栓迅速擴展（證據類別IIa；證據級別C）或者癥狀惡化（證據類別IIa；證據級別B）應考慮行導管溶栓或藥物機械性導管溶栓治療。4. 對於急性髂股深靜脈血栓形成且出血風險為低危的患者，導管溶栓或藥物機械性導管溶栓治療可作為預防血栓形成後綜合徵發生的一線治療（證據類別IIa；證據級別B）。5. 髂股深靜脈血栓形成患者可考慮由有經驗的外科醫師行靜脈取栓術（證據類別IIb；證據級別B）。6. 靜脈溶栓不應常規應用於髂股深靜脈血栓形成的患者（證據類別III；證據級別A）。7. 大多數慢性深靜脈血栓形成患者（癥狀>21天）或高危出血併發症的患者不應行導管溶栓或藥物機械性導管溶栓治療（證據類別III; 證據級別B）。經皮腔內靜脈血管成形術和支架置入術經皮腔內靜脈血管成形術和支架置入術已常規應用於急性IF-DVT患者治療阻塞性病變並且防止血栓再發，特別是發現因左側髂股深靜脈血栓形成引起的左髂總靜脈狹窄，即髂靜脈受壓綜合征（也稱為May-Thurner綜合征，Cockett綜合征），在有關導管溶栓的研究中這些患者通常都應用了支架治療。經皮腔內靜脈血管成形術和支架置入術的建議1. 髂靜脈內支架置入術適用於CDT、PCDT及外科術後的靜脈血栓形成（證據類別IIa；證據級別C）。2. 對於孤立的股靜脈阻塞性病變，可以僅行經皮腔內血管成形術，而無需支架置入（證據類別IIa；證據級別C）。3. 髂靜脈支架置入的位置，要儘可能減少PTS的發生和促進靜脈潰瘍癒合（證據類別IIa；證據級別C）。4. 支架置入後，使用抗凝藥物的劑量、監測方法及持續時間和未行支架置入的IFDVT患者類似（證據類別IIa；證據級別C）。5. 靜脈支架置入術後，對於血栓再形成的高危患者，可以考慮同時進行抗凝和抗血小板聯合治療（證據類別IIb；證據級別C）。慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）慢性血栓栓塞性肺動脈高壓分型基於血栓解剖位置及血管壁病理改變的肺動脈栓塞主要分四型，這種疾病的分類可用於預測肺動脈內膜切除術後的預後。1. 類型1（約佔25%，血栓栓塞性肺動脈高壓屬於該類型，圖2），新鮮血栓位於主肺動脈或葉動脈。

2. 類型2（約佔40%，圖3），肺動脈的內膜增厚及纖維化伴有或不伴有肺段近端血栓機化。在這些病例中，切開肺動脈僅可看到內膜增厚，偶爾可見主肺動脈或葉動脈網狀結構。3. 類型3（約佔30%，圖4），無論是否伴有血栓形成，僅有末端肺段血管或亞段血管的內膜增厚、纖維化。這種疾病類型對外科手術是一個極大的挑戰。最初並不能看到血管的狹窄情況，肺動脈內膜切除術需要單獨在每個段或亞段分支進行。該類型的大部分近端血栓被重吸收，也可以稱為「燒毀」（burned out）疾病。4. 類型4（小於5%），遠端微小血管病變，影像上無血栓栓塞徵象。該類型不是CTEPH的經典類型，也是手術不能治癒的疾病。這類肺血管疾病可能是被誤診的第I類肺動脈高壓，也可能是既往肺動脈內血栓完全溶解後的肺血管病。慢性血栓栓塞性肺動脈高壓診斷性評估建議1.患者出現無法解釋的呼吸困難，活動耐力下降、右心衰竭的臨床證據，伴或不伴靜脈血栓栓塞症的病史，應該進行慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的篩查和評價（證據類別I；證據級別 C）。2.急性肺栓塞6周後超聲心動圖尋找持續肺動脈壓增高的證據，可以預測慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的進展情況（證據類別I；證據級別C）。肺動脈內膜剝脫術肺動脈內膜剝脫術最早開始於美國聖地亞哥加利福尼亞大學，現在世界上主要的心血管中心都已開展。自1970年以來聖地亞哥加利福尼亞大學共完成了超過2500例肺動脈內膜剝脫術，其他中心的註冊完成病例也達到了1200例。手術後，肺動脈壓和阻力一般降至正常，伴肺動脈血流和心輸出量的改善，這種改變是即刻的也是持續的。報告顯示圍手術期死亡率為0%~24%，新近報道大多數中心死亡率已降至4.7%。CTEPH患者藥物治療和肺動脈內膜剝脫術的建議1. CTEPH患者一旦明確診斷應第一時間進行肺動脈內膜剝脫術評估，即使臨床癥狀很輕（證據類別I；證據級別B）。2. CTEPH患者一旦明確診斷應接受抗凝治療，只要無禁忌證（證據類別I；證據級別C）。3. 非手術治療的CTEPH患者（存在併發症或患者拒絕手術）或並不是在有經驗的中心進行的內膜剝脫術術後仍有肺動脈高壓的患者可考慮應用肺動脈高壓靶向藥物治療（證據類別IIb；證據級別B）。4. 對於CTEPH患者一旦診斷，準備或可能在有經驗的中心行外科手術患者，不應該用靶向藥物治療代替手術，也不能因此延遲評估手術（證據類別III；證據級別B）。本科學聲明重點評估了大面積和次大面積急性PE、IF-DVT和CTEPH的處理方法，對於並不嚴重的PE和DVT成的標準治療在很多文獻中都已經進行了詳盡描述。與其他的指南文獻一樣，本聲明存在的一個重要局限是對於形成靜脈血栓栓塞治療意見的證據是不完善的，因此，一些建議只能依賴於低水平的證據或專家共識。本聲明不僅僅是指導臨床實踐，更重要是發現臨床上處理嚴重靜脈血栓栓塞症的不足之處，期待更多有助於對嚴重靜脈血栓栓塞症進行規範治療的隨機臨床試驗。
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