新型降糖藥物是如何發揮心血管保護作用的？

1雖然一些學者認為多種降糖藥物具有心血管保護作用，但迄今為止，美國FDA只批准兩種藥物具有降低2型糖尿病患者心血管風險的適應證，即恩格列凈與利拉魯肽。其獲批依據分別來自於EMPA-REG研究與LEADER研究結論。2心血管併發症是2型糖尿病患者致死致殘的主要原因，因而降低大血管事件風險是治療糖尿病的最重要的目的之一。現已完成的多項隨機化臨床試驗表明，通過降低血糖水平不能降低心血管死亡、非致死性心梗與非致死性卒中等大血管事件發生率。隨著SGLT-2抑製劑與GLP-1激動劑等新型降糖藥物的問世，為2型糖尿病患者的藥物治療帶來新思路。EMPA-REG研究與LEADER研究分別證實，恩格列凈與利拉魯肽能夠降低2型糖尿病患者心血管事件風險，將血糖管理帶入全新時期。能夠降低血糖且不增加心血管風險的藥物可以稱作合格的降糖藥物，既能降低血糖又能降低心血管事件風險的藥物才能稱為優秀的降糖葯。因此，評價一種降糖藥物的臨床地位，不應將降糖作用作為唯一標準。3目前，關於恩格列淨髮揮心血管保護作用的機制尚不清楚。由於組間血糖水平差異很小，難以解釋終點事件發生率的不同，因而該葯減少大血管事件的作用不是通過降低血糖實現的。推測其潛在的獲益機制包括：1. 利尿作用。該葯具有顯著的滲透性利尿作用，可以減少細胞外液容量，降低心臟前後負荷。在EMPA-REG研究中，恩格列凈組與安慰劑組受試者主要複合終點事件發生率在試驗早期就表現出明顯差異，很可能與容量機制有關；2. 降壓作用。恩格列凈具有一定降壓作用，這也構成其心血管獲益的重要機制之一；3. 改善血管彈性功能。動脈彈性功能減退是心血管疾病的重要病理生理機制之一。有研究顯示，恩格列凈能夠降低動脈僵硬度，改善血管彈性；4. 抑制交感神經活性。恩格列凈在降低血壓、減少細胞外容量的同時，不會增快心率，提示該葯具有抑制交感神經張力的作用；5. 改善胰島素敏感性。新近研究發現，恩格列凈可以促進脂肪利用、抑制炎症反應、減輕胰島素抵抗，通過多種機制對心血管系統產生有益影響。4關於利拉魯肽發揮心血管保護作用的機制也未明確。與恩格列凈相同，在LEADER研究中組間血糖差異不能解釋其心血管事件發生率的不同，因此其心血管保護作用另有原因。首先，該葯可以通過擴張血管與利鈉作用降低血壓，這可能是其心血管獲益的重要機制之一。研究顯示，利拉魯肽可以使收縮壓降低2.1-6.7 mmHg。該葯的降壓作用獨立於體重下降之外，因為在患者體重下降之前其血壓已經開始降低。其次，利拉魯肽具有減輕體重的作用，對心血管系統具有有益影響；第三，有研究發現利拉魯肽具有抑制左心室重構、增加心排量、保護左心室功能等作用；第四，近年發表的一些研究顯示，利拉魯肽還具有改善胰島素敏感性的作用。
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