二十年最讓人印象深刻的十四個抗腫瘤藥物(下)

本文首發葯渡微信，作者：司鐵

本文接上篇《二十年最讓人印象深刻的十四個抗腫瘤藥物(上)》

第一個抗體偶聯(ADC)藥物

Brentuximab vedotin (Adcetris)

公司：Seattle Genetics

推薦係數：☆☆☆☆

Brentuximab vedotin是一種CD30靶向的抗體偶聯藥物(ADC)，於2011年被FDA批准用於霍奇金淋巴瘤和系統性間變性大細胞淋巴瘤的治療。Brentuximab vedotin可特異性結合CD30並釋放小分子MMAE。MMAE可結合微管蛋白並破壞細胞的微管網路，導致細胞周期停滯和細胞凋亡。

2000年，FDA批准了首例ADC藥物的臨床實驗：Mylotarg，然而，後續的臨床試驗未能繼續彰顯這款新葯的療效，安全性上也引起了一些擔憂，因此輝瑞公司曾主動將它撤下市場。直到2011年Adcetris獲批上市，長達11年之久抗體偶聯藥物都一直徘徊在臨床試驗上。

抗體藥物以腫瘤細胞過度表達的抗原HER2、EGFR、CD20等為靶點，化學藥物通過連接區和抗體偶聯在一起，目前使用的化學藥物主要有三種，微管蛋白抑製劑、DNA小溝抑製劑(烯二炔類抗生素)和其它一些類別，這些化學藥物與傳統的化療藥物相比，對癌細胞具備更強的殺傷效力。

目前ADC藥物仍有幾項限制性因素有待攻克：藥物輸送效率低、靶點抗原在正常組織中同樣表達以及腫瘤細胞中靶點抗原表達的異質性等。

點評：望著銷售額，Adcetris憂從中來：同樣是抗體，差別怎麼就這麼大了！對了，我和利妥昔單抗(就是樓下那個牛掰到沒朋友的那位)還是遠親了！

第一個免疫檢查點抑製劑

Yervoy (Ipilimumab)

公司：BMS

推薦係數：☆☆☆☆

Yervoy的靶點是細胞毒T淋巴細胞相關抗原4 (CTLA-4)，通過抑制免疫節點用來激活免疫系統，阻斷細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4 (CTLA-4)，使免疫系統能夠識別和殺傷腫瘤細胞。2011年FDA批准該藥物用於不能手術切除或轉移性黑色素瘤患者的治療。

CTLA-4是一種T細胞活化的負調控因子，Yervoy與CTLA-4結合後，能阻斷CTLA-4與其配體CD80/CD86的相互作用。阻斷CTLA-4已被證明能夠增強T細胞的活化和增殖。

廣義的免疫治療包括免疫檢查點抑製劑、免疫細胞治療、腫瘤疫苗以及免疫系統調節劑等。而CTLA-4單抗正是免疫檢查點抑製劑的第一個藥物，其後14年上市的兩個PD-1單抗更是把免疫檢查點抑製劑推向了前所未有的高度。

隨著對於免疫檢查點機制更加深入的研究，針對這些靶點開發一系列新的單抗先後進入臨床試驗，包括TIM-3 (T cell immunoglobulin-3)抗體、VISTA (V-Domain Immunoglobulin-Containing Suppressor of T Cell Activation)抗體、TIGIT (T cell immunoglobulin and ITIM domain protein)抗體等。

點評：面對媒體大眾的滿堂喝彩，Ipilimumab滿面春風：它們都是踩在巨人肩膀上的，好像這樣誇自己有點不好吧！

第一個腫瘤疫苗

Gardasil

公司：Merck & CO.

推薦係數：☆☆☆☆

2006年，美國食品與藥品管理局(FDA)批准了HPV疫苗的上市，商品名為Gardasil(加德西)，用於治療宮頸癌，該藥物可以預防人類乳頭瘤狀病毒(HPV)引起的癌病變前的子宮頸、陰道和外陰腫瘤。中國在16、17分別引入了兩款HPV疫苗，無數的中國婦女熱淚盈眶「終於等到你，還好沒有放棄」。

腫瘤疫苗通過激活患者自身免疫系統，利用腫瘤細胞或腫瘤抗原物質誘導機體的特異性細胞免疫和體液免疫反應，以達到清除或控制腫瘤的目的。

抗癌疫苗分為兩類，一類是預防由病毒感染引起的腫瘤。例如HPV疫苗。另一類是治療性疫苗，包括T-VEC以及Provenge。但是無論是預防性的還是治療性的腫瘤疫苗，這些已批准上市或已進入臨床試驗階段的腫瘤疫苗都給治療癌症帶來了新希望。

目前腫瘤疫苗已經上市了三款，分別為治療宮頸癌的HPV疫苗、治療前列腺癌的Provenge和治療晚期黑色素瘤T-VEC。

2010年，Sipuleucel-T (Provenge)獲得FDA批准，用於治療前列腺癌。Provenge的有效成分是患者自身免疫細胞和另外一種活性物質(一種旨在讓前列腺癌產生免疫反應的蛋白質)的混合物。該疫苗可以刺激患者自身的免疫系統來對抗前列腺癌，是一種新型的自體細胞免疫療法，適用於晚期前列腺癌患者。2015年10月，FDA批准了溶瘤病毒T-VEC，用於局部治療術後複發的晚期黑色素瘤。

點評：哥能上榜，完全靠的是實力。能夠預防腫瘤，就問你還有誰。

最有希望的小分子腫瘤藥物

Lenalidomide (Revlimid，來那度胺)

公司：Celgene

推薦係數：☆☆☆☆☆☆

來那度胺由新基研發，2005年12月27日首次獲FDA批准上市(快速審評，孤兒葯)， 2007年6月14日獲EMA批准上市， 2010年6月25日獲PMDA批准上市。該葯是沙利度胺類似物，具有免疫調節、抗血管生成和抗腫瘤的作用。用於治療多發性骨髓瘤(MM)；也可用於治療骨髓增生異常綜合征(MSD)所致的輸血依賴型貧血和套細胞淋巴瘤。2017年2月FDA批准Revlimid用於治療維持自體造血幹細胞移植。

來那度胺是新基(Celgene)開發的新一代抗腫瘤葯，Revlimid最初獲批用於多發性骨髓瘤的二線治療，目前已經廣泛應用於多發性骨髓瘤的一線治療，同時其他適應症範圍不斷擴大，包括骨髓增生異常綜合症，複發或者難治的套細胞淋巴瘤，至少接受過兩次治療的套細胞淋巴瘤，彌散性大B細胞淋巴瘤，造血幹細胞移植後多發性骨髓瘤患者的維持治療等。

它的開發過程可謂是一波三折：它是曾經臭名昭著的沙立度胺(反應停)改造而來的，沙立度胺曾經引發了超過1萬例的畸形兒「海豹肢兒」的誕生，被下架了40年之久，但是上世紀末人們發現其在抗炎、抗血管生成等方面有奇效，經過進一步的藥物改造和臨床研究，就催生了如今這款重磅藥物。

環顧腫瘤藥物最近幾年的銷售情況，以羅氏公司貝伐珠單抗(VEGFR單抗)、曲妥珠單抗(HER2單抗)、利妥昔單抗(CD20單抗)為代表的生物藥物長期領跑。而隨著來那度胺銷售額高速增長的速度，在近兩年會實現超越，成為腫瘤藥物當之無愧的領跑羊。

來源：葯渡數據

點評：悶聲發大財型 - 聚光燈留給免疫檢查點抑製劑他們去吧，我無所謂，反正我才是腫瘤藥物的扛把子！有實力的人就是不一般的任性！

第一個EGFR抑製劑

Gefitinib (Iressa)

公司：阿斯利康

推薦係數：☆☆☆

Gefitinib於2003年5月5日獲美國FDA批准上市由阿斯利康上市銷售，商品名為Iressa。吉非替尼是首個表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶選擇性抑製劑，適用於單葯繼續治療鉑類和多西他賽化療失敗的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，已成為惡性腫瘤死亡原因的第一位。非小細胞型肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC)是肺癌最常見的組織學類型，包括鱗狀細胞癌(鱗癌)、腺癌和大細胞癌。非小細胞肺癌約佔所有肺癌的85%，EGFR在40-85%的非小細胞肺癌患者中檢測到過表達。

許多實體腫瘤中存在EGFR的高表達或異常表達，EGFR與腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉移及細胞凋亡的抑制有關。針對於EGFR開發的靶向抑製劑或者多靶點激酶抑製劑也是上市腫瘤藥物最大的一個種類。

截止目前，總共有5個非小細胞肺癌EGFR-TKI藥物經FDA和CFDA批准上市，分別是吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和奧西替尼。其中，第一代EGFR抑製劑包括：吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，均為可逆性EGFR抑製劑；第二代EGFR抑製劑包括：阿法替尼，是不可逆性EGFR抑製劑。其特點是分子中含有Michael受體，與EGFR氨基酸殘基Cys797或者Cys773氨基酸殘基形成共價作用。第三代EGFR抑製劑包括：奧希替尼，是不可逆性EGFR抑製劑，用於EGFR T790M突變陽性的轉移性非小細胞肺癌。

點評：人丁興旺的大家族！不選我，小心我們群毆你。

第一個小分子蛋白激酶抑製劑

Imatinib (格列衛)

公司：諾華

推薦係數：☆☆☆☆☆

伊馬替尼是第一個抗腫瘤靶向藥物，於2001年被FDA批准上市，用於慢性粒細胞白血病的治療。伊馬替尼通過抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，幹細胞因子受體c-Kit和血小板源生長因子受體PDGFR，來切斷相應腫瘤細胞賴以生存的關鍵信號通路，進而達到治療腫瘤的目的。

作為歷史上第一個腫瘤靶向藥物，它引領了靶向治療的浪潮，後面的針對於蛋白激酶開發的小分子抑製劑或多或少都受到了它的影響。至此開始，腫瘤治療從單一的化療、放射治療向靶向治療、個性化治療過渡。

除了是開宗立派的腫瘤藥物，它在市場的號召力也是不容小覷。

來源：葯渡數據

點評：我聽別人說這世上有一種重磅炸彈，威力驚人，它只能一直炸呀炸呀。這種重磅炸彈只有一次機會熄火，那就是它的專利快要到期的時候！伊馬替尼淚眼婆娑，一邊說著一邊擦拭了雙眼：不說了，說多了，都是淚！

第一個靶向腫瘤生物葯

利妥昔單抗(Rituximab)

公司：Pharmstandard和羅氏

推薦係數：☆☆☆☆☆☆

Rituxan(美羅華)由Pharmstandard和羅氏聯合研發，於1997年11月26日獲得美國食品藥品管理局(FDA)批准。利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，其與表達在B淋巴細胞表面的CD20抗原結合，通過補體依賴的細胞毒作用(CDC)和抗體依賴的細胞毒作用(ADCC)殺傷腫瘤B細胞。用於治療非霍奇金淋巴瘤(包括濾泡性淋巴瘤和瀰漫性大B細胞淋巴瘤)、慢性淋巴細胞白血病、類風濕性關節炎，是腫瘤藥物中的多面手。

研究表明大約90%的非霍奇金淋巴瘤是由不正常的B細胞異常增殖引起的，其表面富含CD20抗原，而在造血幹細胞、不成熟B細胞、正常血漿細胞或其他正常組織中不存在CD20抗原。傳統的非霍奇金淋巴瘤治療方式除了殺傷腫瘤細胞，還會損傷健康組織，而Rituxan只特異性的針對不正常的B細胞。因而當同標準治療方案及鞏固性化療聯合使用時，Rituximab可顯著改善CD20陽性ALL患者的痊癒率及整體生存率。

除了卓有療效的臨床表現，利妥昔單抗在市場上可謂是一路高歌猛進，常年佔據著腫瘤藥物的第一名，也是第一大腫瘤葯企羅氏的當家花旦，同貝伐珠單抗(VEGFR單抗)、曲妥珠單抗(HER2單抗)三劍定天下。

即使上市已經二十來年，利妥昔單抗市場的影響力依舊是摧枯拉朽一般。但隨著生物仿製葯不斷被批准上市，羅氏的三個當家單抗慢慢也受到了不小的衝擊。

點評：二十如一年，原來的配方，一如既往，不給中間商賺差價。

結語：

二十年，我們見證了抗腫瘤藥物的蓬勃發展，見證了第一個靶向生物藥物利妥昔單抗、第一個小分子蛋白激酶抑制伊馬替尼、……

同時見證了腫瘤治療逐漸從開始的化療走向更人性的精準醫療，根據更多的生物標誌物，將不同患者分層，提高總體的響應率，提高研發上市速度，如Keytruda憑藉生物標誌物的篩查，PD-L1及MSI作為患者分類的明確依據，在2017年5月這一個月內連續拿下三個適應症。

即使，我們備受矚目的免疫療法也存在著種種問題，但是我們相信經過我們不懈的努力，我們可以攻克腫瘤這個難關。

篇幅有限，難以囊括大家心目中所有的腫瘤藥物，希望大家多多補充！

參考文獻：

1. Recent advances in the construction of antibody–drug conjugates.Nature Chemistry,8,114–119 (2016) doi:10.1038/nchem.2415

2. 葯渡資料庫

3. World Preview 2017,Outlook to 2022

4. Global Oncology Trends2017 Advances, Complexity and Cost