20 世紀遺傳學的飛速發展

　 20 世紀是遺傳學誕生並飛速發展的世紀。在這100年里, 遺傳學所取得的每一巨大成就, 如DNA 雙螺旋結構的發現、DNA 重組技術的創立、人類基因組計劃的實施以及動物克隆技術的應用等, 對人類社會的發展都產生了深刻的影響。在當今的生命科學領域, 遺傳學佔有舉足輕重的地位, 已成為影響整個自然科學乃至人類社會的帶頭學科。可以說, 遺傳學是自然科學所有門類中發展最快、影響最深、應用價值最大的學科之一。

在20 世紀的前10 年裡, 遺傳學家們除了對孟德爾遺傳規律普遍意義進行了大量驗證之外, 還確立了遺傳學的一些重要理論和基本概念, 例如薩頓(Sutton) 和博沃瑞(Boveri) 注意到雜交實驗中遺傳因子的行為, 與配子形成和受精過程中染色體的行為是完全平行的, 即減數分裂過程中細胞染色體的行為與孟德爾遺傳規律中遺傳因子的分離和自由組合的行為是相符的。在此基礎上, 提出了遺傳的染色體學說(chromosome theory of inherstance) , 指出控制性狀的遺傳因子位於細胞內的染色體上, 這一學說促進了遺傳學與細胞學這兩門學科的結合, 並促成了遺傳學的一個全新的分支―--細胞遺傳學的出現及其蓬勃發展。

在20 世紀的第2 個10 年裡, 由於第一次世界大戰的爆發, 遺傳學的研究受到了很大的影響, 沒有產生什麼劃時代意義的成果。

到了20 世紀20 年代, 隨著世界大戰的結束, 遺傳學的研究又獲得了長足發展, 產生了一些大的成果。1926 年, 摩爾根提出了著名的「基因學說( gene theory) 」。其論點是, 基因作為連續的遺傳物質, 是染色體上的遺傳單位, 具有很高的穩定性, 能自我複製, 能發生變異; 在發育過程中, 一定的基因在一定條件下控制一定的代謝過程, 從而體現在一定的遺傳特性上; 生物進化的材料主要是基因及其突變等。基因學說的創立極大地發展了孟德爾的遺傳學說。這一時期的另一重大成就是1927 年摩爾根的學生、美國遺傳學家繆勒(M uller) 發現基因和染色體的突變不僅在自然情況下產生, 而且在X 射線的作用下也會大量發生, 他明確提出X 射線是強有力的基因突變劑, 可顯著影響基因的突變率, 從而創立了突變理論, 使遺傳學進入到一個新的發展階段。

進入20 世紀40 年代, 微生物遺傳學和生化遺傳學的研究廣泛地開展了起來, 遺傳學家們以鏈孢霉等微生物作為研究對象, 利用生化方法探索遺傳物質的本質和功能, 取得了一些成果。

20 世紀50 年代是遺傳學發展突飛猛進的時代, 取得了輝煌的成就。1952 年, 美國籍華人遺傳學家徐道覺首次利用低滲鹽溶液處理人體細胞發現人的染色體數目是46, 而不是人們所認為的48。1953 年, 美國科學家沃森(Watson) 和英國學者克里克(Crick) 共同發現了DNA 分子的雙螺旋結構, 從此揭開了遺傳學歷史的新篇章, 它標誌著遺傳學研究進入了分子遺傳學時代. 從那時起,DNA 作為基因的載體逐漸被遺傳學家所公認。生物體可以說遺傳學在20世紀後半葉的主要研究方向就是圍繞分子生物學展開的,並將持續邁進21世紀,成為遺傳研究的重點和熱點。

60 年代遺傳學研究也取得了一些驕人的成就。1961 年, 雅各布(Jacob) 和莫諾德(Monad) 提出了大腸桿菌DNA 操縱子學說, 闡明了微生物細胞中基因表達的調控問題, 開創了基因調控研究的新領域, 另外, 他們還發現了mRNA。同年, 克里克和他的同事們用實驗驗證了DNA 分子或基因是以核苷酸三聯體的方式決定其遺傳密碼。

20 世紀70 年代後, 分子遺傳學的研究更加深入。1973 年, 科恩(Cohen) 等人限制性內切酶以及人工分離基因的方法成功地實現了DNA 分子的體外重組, 從而使人類進入了能按需要設計和改造生物物種的新時代——遺傳工程時代。以DNA 重組技術為核心的遺傳工程的興起不僅極大地推動了遺傳學乃至整個生命科學的研究, 而且成為改變工農業和醫藥學面貌的巨大力量。

進入20 世紀80 年代後, 遺傳學與分子生物學和發育生物學的結合更加深入, 它的許多分支學科特別是分子遺傳學和發育遺傳學的發展更為迅速, 日益顯現出在生命科學中帶頭學科的地位。以基因工程為龍頭的遺傳工程技術的應用, 以及數理化方面的理論、技術和方法的引入, 為遺傳學在研究技術和方法上帶來了革命性的突破1984 年, 穆里斯(Mullis) 等人建立多聚酶鏈反應(PCR) 技術1986 年, 美國率先提出了一個前所未有的龐大研究計劃—— 人類基因組計劃(Human Geneme Project)。其基本目標是, 投入30 億美元在15 年左右的時間內搞清人類基因組中全部30 億鹼基對長度的DNA 分子中所包含基因的數量、鹼基排列順序並繪製出詳細的基因圖譜。

進入20 世紀90 年代, 遺傳學發展的最顯著變化是基因組研究全面興起,該領域的一個標誌性研究項目便是1990 年正式啟動的人類基因組計劃, 該項目決定用15 年的時間(1900～ 2005 年) 揭示人類基因組的全部奧秘。其任務分2 大階段: 1) 繪製基因組結構圖譜; 2) 測定出基因組DNA 的鹼基順序。我國也於1993 年正式加入該研究, 完成其1% 的工作量。隨著這方面資料的積累, 使得遺傳學領域產生了一個嶄新的分支學科—— 基因組學(genomics)。另一方面, 以重組DNA 技術為基礎的基因治療開始從實驗室走向臨床。

1998 年8 月, 第18 屆國際遺傳學大會如期在中國北京隆重舉行, 這次大會將作為20 世紀中國遺傳學界最重大的事件而載入史冊。

到2000 年6 月, 經過美、英、德、法、日、中等6 國科學家的努力, 人類基因組工作框架圖繪製完成, 經過半年多的分析後發現, 人類基因組構有32 億個鹼基對, 包含3 萬～ 4 萬個蛋白編碼基因。其研究成果以這題為「人類基因組的初步測定和分析」、長達60 多頁的論文發表在權威學術刊物《自然》上。至此, 遺傳學從無到有、從小到大走過了輝煌的一百年。

二﹑從遺傳學發展歷程所想到的

縱觀遺傳學發展的軌跡, 可知遺傳學的發展既有其學科自身的特點, 也與20 世紀生物學乃至整個自然科學的發展密切相關, 與社會科學尤其是科學哲學思想的發展也有密切的聯繫。我們可從如下方面得到一些深刻的啟示。

2．1 　遺傳學研究中的科學方法和和不可避免的問題

孟德爾在雜交實驗中運用了「假說」這一科學研究方法： 即先通過雜交實驗取得實驗結果, 在對實驗結果進行綜合分析、解釋的基礎上, 提出一對遺傳因子的分離假說和二對遺傳因子的自由組合假說, 之後設計自交和測交實驗來驗證假說, 驗證後的假說便上升為定律。 這一「實驗———假說(模型) ———驗證———定律(規律) 」的科學研究方法貫穿遺傳學發展的全過程,從遺傳的染色體理論、一個基因決定一條多肽鏈、DNA雙螺旋模型、大腸桿菌乳糖操縱子模型到中心法則等一系列突破性研究成果的取得都遵循了這一科學的研究方法。只有運用科學的研究方法才能提出合理的「假說」,進而通過科學實驗來驗證「假說」,最後實現理論上的突破,得出正確的結論,這其中包含有一種遵從事物客觀規律,一切從實際出發的觀點,同時積極發揮人的主觀能動性,達到人們能更加深入地認清生命的本質的目的.做學問就是需要這種實事求是的,一絲不苟的作風.

同時,值得注意的是, 在遺傳學展過程中發生過多次其科學思想和成果被忽視和懷疑的情況。孟德爾定律被忽視達35年之久, 而且即使在被重新發現後也受到了相當的懷疑。McClintock 早在20 世紀40 年代末就發現玉米中存在「控制因子」, 它可在染色體內和染色體間移動, 引起玉米表型改變。 可惜由於當時人們對於基因的認識還沒有擺脫傳統的觀念, 再加上基因分子生物學知識的貧乏, 她的觀點不但沒有被其他學者接受, 反而遭一些人的漠視與反對, 直到60 年代末在大腸桿菌中發現了可移動因子後, 移動基因的概念才被大家所公認。 這兩個案例說明在科學界存在有保守主義。 顯然保守主義會阻礙科學的發展。 但是新的思想幾乎每日都出現, 如果舊觀點很快就被每日產生的新觀點所廢棄, 那麼堅實而完整的理論就不能出現很長時間, 因此對出現的新成果持謹慎的態度也是必要的,真正的新的正確的理論應該是經受得起時間的考驗的,只有它為越來越多的人所接受,成為一種共識,才算一種正確的理論。

另外，這也告訴了有志於從事科學研究的：發現一條真理不容易，堅持一條真理也同樣不容易。將來如果我們的發現是對的，那不管受到怎樣的忽視與懷疑，我們都應該勇敢地堅持下去。真理必將經得起時間的洗禮。

2．2 　遺傳學研究中的認識論與方法論

遺傳學發展過程中曾短期出現唯心論的思想。 最初作為孟德爾工作堅定衛士的W1Bateson 在遺傳的染色體理論被普遍接受之後, 仍然反對孟德爾遺傳因子是染色體一部分的觀點。不過唯心論對遺傳學的發展未形成明顯的影響。對遺傳學發展有深刻影響的是還原論和整體論。

還原論最早由德國生理學家J1Loeb 於1912 年提出,他認為所有生命現象可以通過實驗分析而還原成為物理、化學規律, 即最終可用原子、分子去解釋, 而整體的性質是從獨立的、單個部分的性質派生出來的。作為絕對的還原論者(機械唯物主義者) , 他們把研究生命還原為研究其物理、化學作用, 而不顧器官和組織水平的相互作用。

而整體論(整體唯物論或稱辯證唯物論) 者認為, 整體性質一部分由各自獨立組分的性質所決定, 但同時也由它們協同作用的性質所決定。 因此要得到完整的描述, 就必須在分別研究各個組分的同時, 研究各組分之間的相互作用。

從分子遺傳學的形成過程可知, 還原論對遺傳學的發展起了積極的推動和指導作用。30 年代末, 玻爾、薛定鍔等一批物理學家力圖用熱力學和量子力學理論來解釋生命的本質, 並認為生命世界可能還存在新的物理學定律,這引導了一批物理學家投入生物遺傳信息的研究, 極大地推動了遺傳學的發展。 結構學家、生化遺傳學家也受還原論的影響, 從物理學、化學角度研究基因的結構和功能。

但大多數遺傳學家認識到, 有關DNA 結構的全部知識不一定能提供關於它的功能、調控和進化方面的全部知識,科學研究中還發現一些化學組成十分簡單寡糖鏈卻具有信號識別,免疫反應等十分複雜的功能,這是單從其自身結構上所不能給出合理解釋的,可能的解釋是它和其它各種因子的協同作用。對生命遺傳整體論的認識已佔了優勢, 基因表達調控的研究、全基因組序列分析都是在整體論影響下開展起來的。事實上, 從認識論的角度看, 在遺傳學及分子生物學領域, 自60 年代中期以來, 堅持還原論的學者已經不多。但還原論作為一種方法論卻廣泛被接受。許多複雜的生命過程在開始無法在對其各組分之間的相互關係進行研究之前, 還原論的研究方法是唯一實際的方法。 然而遺傳學家們認識到, 當數據資料和研究方法積累到一定程度後, 整體論的研究是必需的。

3． 我看遺傳學研究在人類社會生活中的應用價值

遺傳學發展至當代,特別是分子遺傳學的成就,使人類有能力直接設計自身和其它物種的進化, 從而使公眾對該學科的興趣空前提高, 人類將不再只慢慢的等待自然極其緩慢的進化過程, 而可以按重新設計的進化目標快速的培育新的動植物及微生物新品種, 人類的自身改造將成為可能。

遺傳學研究的進展及其巨大的發展潛力, 將會帶來一場新的技術革命, 特別是在農牧業及醫學領域更顯示出廣闊的應用前景。

3. 1 遺傳學與新物種的培育: 許多動物, 如魚類、兩棲類、昆蟲及微生物的基因圖譜將繪製出來,這會幫助人類更好地管理、控制物種,即利用基團操作技術駕馭它們的繁殖、成長、消亡以至改變它們的品性。如利用生物技術開發的新家禽品種生長速度加快, 產蛋率增高、縮短了孕期,改善了營養價值。運用基因工程開發出的轉基因動物可以抵抗惡劣環境, 如科學工作者將南美洲抵抗力強的美洲駝基因植於中東駱駝體內,或者反過來,使它們生存能力,生存區域得到提高和擴大。又如運用生物技術改造鸚鵡使它的生存區擴大到了北美的寒冷氣候。有學者指出: 在不遠的將來轉基因寵物會是十分普遍的。

3. 2 遺傳學與工業生產會產生重大影響。如食品工程、化學工程、環境工程、製造業、能源、信息技術等,甚至對人工生命的誕生作出貢獻。

在食品工業領域,據「國際食品工程」雜誌報道:遺傳工程和食品科學工作者正在研究水果、蔬菜的組成成分的遺傳結構,以期從遺傳的角度來提高其營養價值、改善其色、香、味,提高生產效率。新近開發出的不產生豆腥的酶(無脂氧化酶) 獲得成功,使工業生產大批量的無豆腥大豆製品成為可能.

在化學工程領域已開始「生物化」, 即應用複雜的生物反應知識,藉助於遺傳學理論的指導,化工產業的主要產品將從目前的大量化工品轉向高附加值品, 如生物催化使用的工業酶及食品添加劑等。

遺傳工程對環境保護也有明顯作用, 如運用生物技術處理污水。當今世界常用的最普遍使用的活性污泥法, 是利用含有多種微生物的活性污泥在通氣條件下進行吸附沉澱及氧化分解清除水中污物的。清除效果很好,且所需經費大大降低。

製造業也將生物化, 變得象生物繁殖。遺傳學在製造業方面的應用包括:生物技術藥品、初級DNA 晶元、生物感測器及基於生物自組織的納米技術等。

遺傳學與信息技術之間也存在著密切聯繫。新近出現的邊緣學科—生物信息學正在高速發展。它旨在處理並解釋大量的生物統計數據和基因組數據, 生物計算學也在形成並不斷完善之中。

3. 3 遺傳學與人類健康: 生命的衰老及抗衰老分子生物學機理正在被逐步揭示, 這一切無不與遺傳緊密關聯。人類在確診、治療、及預防數千餘種遺傳疾病的能力正在不斷提高。診斷和醫治疾病(尤其是先天性疾病) 的主要手段是依靠遺傳學的發展。基因治療的研究成果,在最近幾年不斷出現於學術刊物或報端,學者們紛紛預測,到21 世紀的頭30 年內,利用生物技術可以創造出3 千種以上的基因診斷和治療方法。運用遺傳學原理進行診斷和治療, 對那些特殊病症和一些先天性遺傳行為疾病更顯得有其特殊療效。生物學__和醫學工作者在展望未來生物技術治療疾病時指出:該領域的治療方法包括基因修飾、基因藥品, 如反義DNA 阻止人體內可導致疾病生成的基因指令。轉基因、基因重組、消除有害基因都將成為臨床使用的有效方法。遺傳學的發展, 使人們看到了它在很多領域具有巨大的發展潛力。

上述我只能從若干個方面作了簡要介紹。然而它在能源、新材料、環境保護, 包括人類自身的改造方面都顯示出了廣闊的發展前景和潛在的巨大效益。世界遺傳學界在評述這一潛在效益時指出: 到2025 年, 遺傳學對經濟發展的貢獻將佔GDP的20 % ,大約為2 萬億美元。看到了這一廣闊發展前景及其潛在的巨大效益,世界很多國家, 特別是一些發達國家都加強了在這一領域的研究開發。我國在該領域亦有相當的實力。

4 遺傳學研究所帶來的社會問題

遺傳學在其整個發展過程中,與社會有著密切的關係, 是解決人類面臨的人口、糧食、環境等重大問題的重要工具之一,但是與此同時遺傳學的發展也引發了一系列新的社會問題。

4. 1 轉基因動植物的大量產生及應用, 引發了生物安全問題.

由於轉基因技術的廣泛採用，不管是在動物植物﹑還是微生物研究領域，轉基因生物個體大量出現，如果它們僅在實驗室中出現，那倒沒有影響，但是隨作轉基因技術在生產實踐上的應用後，比如說，轉基因奶牛用於產生更多的奶，轉基因豬用於人類的器官移植 ，轉基因的棉花品種能抵抗蟲害，這些新的生物品種一下子進入到本來已經具有穩定生物多樣性和生態平衡的自然界中，會不會導致整個全球生態系統的平衡的波動，甚至破壞呢？這是當前必需考慮的一個問題，這些物種不是在自然界的自然選擇下生存和繁衍，而是在人為的保護和人工控制繁殖下生存，它們勢必會對其它已經適應自然界的物種產生不良影響。

轉基因動植物的大量產生及應用會導致基因污染，即指在天然的生物物種的基因中摻雜進人工重組的基因。這些外來基因可隨被污染的生物的傳播而發生擴散。基因污染是一種可以增和不斷擴散的污染，是無法清除，是一種特殊而又非常危險的環境污染。國外已有報道「超級雜草」。轉基因玉米﹑油菜﹑引入了抗除草劑基因，當除草劑藥水進行噴洒即可清除周圍的野草，而對具有抗性的玉米﹑油菜不受影響。但如果這種抗除草劑基因擴散到大田中去，使一些野草感染了這種基因出現了「超級雜草」，這種「超級雜草」的蔓延不可控制，一般的除草劑對它根本不起作用。

4. 2 克隆技術的應用強烈衝擊著我們已有的倫理道德。

核移植克隆技術有兩種：胚胎細胞的克隆技術和體細胞克隆技術。胚胎細胞是一種還沒有分化而且有全能性的細胞，在胚胎中含有父母雙方的遺傳信息，嚴格地說，這種不屬於無性生殖。後者是利用體細胞的細胞核進行核移植，進而促使其發育成個體，多利羊就是這樣產生的。

體細胞克隆技術的突破，在實際應用中可解決以下幾個問題：（1）加快繁殖良種和搶救瀕危動物。如一些生殖率低，死亡率高的虎和大熊貓等；（2）有助於男性不育者獲得自己的後代。可以從不育丈夫身上的體細胞取出核，植入妻子已去核的卵中，使其發育到囊胚期再植入妻子子宮中，出生的孩子就是夫妻貨真價實的結晶；（3）用來克隆供移植用的器官。

但是問題是，如第（2）種情況下，妻子生下來的孩子是父子關係，還是兄弟關係呢？恐怕是後者。所以當多利成功克隆出來後，社會普遍關注的是，人的複製還有多遠，一旦人的複製成功，其後果不堪設想。

4. 3 人類基因組問題

全基因組測序及功能基因組學、後基因組學的研究揭示, 人類的健康、疾病、行為等都與基因有關, 這可能會產生「遺傳泛化」現象, 簡單地將行為、才能和健康狀況歸咎於基因, 如某個人很自私，就肯定在他身上有一個自私基因，吸煙無度的人體內有嗜煙的基因，等等。這種遺傳決定論可能會使人類忽視影響自身健康、行為的社會、經濟問題, 逃避應有的社會責任，如具有不良行為、不道德行為甚至走向犯罪的人可以據此狡辯，說這不是他要這樣做的，犯罪基因天生在他的體內。

還有, 在對我們人類自身基因越來清楚的情況下, 可能會引發在教育、求職和保險中的遺傳歧視, 也會引起對隱私權和公民自由權的重新審視。

科學技術應該服務於全社會，但有不能危及人類本身。所以需要人們對高科技發展產生餓負面效應有足夠的重視，提出合理的措施，去解決它，這是生物學家和社會學家共同面臨的任務。當然遺傳學引發的這些社會問題, 我們有理由相信，經過努力應該是可以解決或加以限制的。

1．基因組學的歷史、現狀和未來

所有生命都具有指令其生長和發育、維持其結構與功能所必需的遺傳信息，生物所具有的攜帶遺傳信息的遺傳物質總和稱為基因組。基因組學是研究生命體全部遺傳信息的一門科學。基因組學是一門年青的學科，隨著基因組學的迅速發展，生命科學已經從傳統的單個基因的研究轉向對生物整個基因組結構與功能的研究，正從全新的視角研究與探討生長與發育、遺傳與變異、結構與功能、健康與疾病以及進化等生物學與醫學基本問題的分子機理。

1.1 遺傳學基因理論的發展

基因組學與遺傳學關係密切，基於對基因的結構和功能的研究而興起的基因組研究和生物技術，是遺傳學基礎理論和實踐應用的兩個前沿領域，也是今後遺傳學發展的主要方向。另一方面，遺傳學的發展是基因組學誕生、發展和繁榮的基礎，因此我們也可以認為基因組學的歷史也是遺傳學發展的歷史。縱觀遺傳學的發展史，遺傳研究的發展有三個階段，即從Heredity(以生物外部表現型為主的數量遺傳研究)→Genetics (以生物體內染色體為主的細胞遺傳研究)→Genics(以染色體上核酸為主的分子遺傳研究) 。其中基因的研究是重點，可以認為遺傳學發展的里程碑都是與對基因認識的不斷加深有關的。

遺傳的基本原理是又孟德爾揭示的，他於1865年發現的豌豆雜種後代性狀分離和自由組合的遺傳規律，並沒有得到當時學術界的重視，在被埋沒了35年後才被3位科學家重新發現，由此確認孟德爾是先驅者。這樣，在1900年宣告了遺傳學的誕生。孟德爾在揭示其豌豆雜交試驗結果時認為，生物的生殖細胞中含有控制性狀發育的遺傳因子（Hereditary factor）,這裡的遺傳因子則是基因的前身。

1902年和1903年美國的W.S.Sutton證明了減數分裂的意義，並提出了遺傳的染色體理論。他認識到染色體行為與性狀的孟德爾分離之間的平行現象。這時就誕生了細胞遺傳學。

1905年丹麥的W.L.Johannsen創造了基因（Gene）、基因型(Genotype)和表現型(Phenotype)這些遺傳術語。基因當時只是代表生物體某個性狀的一個抽象符號，隨著研究的深入，它不斷被賦予新的科學內涵。

1906年英國的W.Bateson在他的工作中提出了遺傳學(Genetics)的概念。他的重要貢獻還在於發現了豌豆某些控制顏色和花粉粒性狀的基因在染色體上是連鎖遺傳的。在此基礎上美國的T.H.Morgan在果蠅中發現了交換連鎖定律，並成為孟德爾遺傳第三大定律。摩爾根證實基因是以線性形式排列在染色體上，在染色體上佔有一定的位置。基因的傳遞同基因所在的染色體的傳遞是連鎖的。代表特定性狀的特定基因與某一條特定染色體上的特定位置聯繫起來。基因不再是抽象的符號而是在染色體上佔有一定空間的實體——賦予基因以物質內涵。1933年由於摩爾根對基因理論的發展而成為第一位在遺傳學領域內獲得諾貝爾醫學與生理學獎的學者。

接下來的問題就是要解決到底基因是什麼，即基因的化學本質是什麼。在早期人們普遍認為蛋白質是遺傳信息的載體，因為核酸對很多人來說結構和化學成分相對蛋白質要太簡單了。但是基因理論是不斷向前發展的。1928年格里菲斯(Frederick Griffith)發現了一種可以在細菌之間轉移的遺傳分子。1929年列文(Phoebus Levene)提出DNA的化學成分和基本結構。1944年Oswald Avery, Colin Macleod和Maclyn McCarty證實，Griffith發現的遺傳分子就是DNA。1948年查加夫(Edwin Chargaff)發現核酸中四種鹼基的含量比例是一定的。1951年富蘭克林(Rosalind Franklin)拍攝到了核酸的X射線衍射照片。1952年Alfred Hershey和Martha Chase 利用病毒證實，傳遞遺傳信息的是DNA而不是蛋白質。由此DNA 是遺傳信息的載體已成為人們的共識。

1953年4月25日出版的《Nature》雜誌刊登了沃生（J.D.Watson）和克里克(F.H.Crick)的研究論文「核酸的分子結構—脫氧核糖核酸的結構」，標誌著遺傳學以及整個生物學進入分子水平的新時代。對基因的認識仍然在不斷加深。1957年克里克發表《論蛋白質合成》的演講，提出DNA製造蛋白質的概念。1959年Jerome Lejeune發現唐氏綜合征是人類最早發現的因染色體缺陷造成的疾病。1960年Sydney Brenner, Francis Crick，Francois Jacob和Jaque Monod發現信使RNA(mRNA)。1961年Fran?ois Jacob 和 Jacques Monod提出在分子水平上特定基因被激活或抑制的機制。1966年Marshall Nirenberg，Har Gobind Khorana和Robert Holley闡明遺傳密碼。人們認識到基因是DNA分子的一部分，控制著蛋白質的合成。

基因理論還在不斷的充實著。1955年Benzer在T4 噬菌體感染大腸桿菌的試驗中提出了順反子(cistron)的概念。順反子的研究表明，基因不是最小的遺傳單位，基因仍然是可分的，並非所有的DNA序列都是基因，而只是有其中某一特定的多核苷酸區段才是基因的編碼區。1961年法國的F.Jacob和J.Monod發表了關於蛋白質合成的調控的著名論文，提出了操縱子（operon）模型。隨著基因結構與功能的深入研究，基因概念不斷擴展，基因的類型越來越多，包括：功能基因(function gene)、看家基因（housekeeping gene）、假基因（pseudogene）、斷裂基因（split gene）、跳躍基因（jumping gene）、單拷貝基因（single copy gene）、多拷貝基因（multi copy gene）、重疊基因（overlapping gene）、基因家族（multigene family）、基因簇（gene cluster）、同源異型框基因（homeobox gene）等。

1.2 基因操作技術與測序技術的發展

在對基因的認識不斷加深的同時，基因結構分析技術也在不斷的發展。1968年，獲得第一個純化的限制酶。1973年，發表仙台病毒SV40基因組限制酶位點物理圖，報道第一個質粒DNA克隆。1977年Walter Gilbert，Allan M. Maxam和Frederick Sanger開發出DNA測序技術。1978年David Botstein開創核酸限制性片段長度多態性分析技術，用於標誌不同個體間的基因差別。1982年GeneBank資料庫建立。1983年Kary Mullis發展聚合酶鏈式反應（PCR）技術。1984年Alec Jeffreys發明了基因指紋技術，可以用人的頭髮、血液和精液等來鑒定身份。1984年發明分離大分子DNA的交變電場電泳裝置。1986年熒游標記測序法誕生，Leroy Hood開發自動測序機。1987年第一份人類遺傳連鎖圖和大腸桿菌基因組物理圖發表，報道YAC克隆技術。1988年自動PCR儀誕生。分子生物學技術的發展為基因組的實際測序提供了基本的技術保證。

1.3 人類基因組計劃的重大歷史事件

美國病毒學家R·杜爾貝科在1986年3月7日的《science》雜誌上發表了一篇題為《癌症研究的轉折點--人類基因組的全序列分析》的文章，他指出：「人類DNA序列是人類的真諦，這個世界上發生的一切事情，都與這一序列息息相關。」該文後來被稱為「人類基因組計劃」的「標書」。1990年美國國會批准了「人類基因組計劃」，由多國科學家參加、被稱為「生命科學阿波羅計劃」的人類基因組計劃正式啟動。1991年人類基因圖資料庫正式建立。1992年人類染色體低解析度的基因聯繫圖出版。BAC克隆技術問世。1993年國際基因分子表達式分析組織(IMAGE)開始建立起有效的基因圖和cDNA基因序列。PAC克隆技術問世 。 1994年基因圖5年計劃提前一年完成。完成了每個人類染色體的繪製。1995年鳥槍法完成流感嗜血桿菌基因組測序，發表人類基因組YAC重疊群物理圖和STS物理圖。1996年有30000個序列的人類基因圖的細節被描繪出來。完成酵母基因組和第一個古細菌詹氏甲烷球菌基因組測序。1997年完成大腸桿菌基因組測序。1998年完成第一個多細胞生物線蟲基因組測序。1999年Celera Genomics宣布該公司的人類基因組測序計劃，完成人類22號染色體測序。2000年完成果蠅基因組測序，國際人類基因組測序聯合體與Celera Genomics聯合宣布完成人類基因組草圖順序 。2001年中美日德法英６國科學家和Celera Genomics聯合公布人類基因組圖譜及初步分析結果。完成第一個植物擬南芥基因組測序。2002年公布了人類基因組「精細圖」，即完全覆蓋人的基因組，準確率超過99.99%的全ＤＮＡ序列圖。完成第一個禾本科植物水稻基因組測序。2003年4月14日六國科學家經過13年的努力共同繪製完成了人類基因組序列圖。

1.4 基因組學的前景展望

人類基因組測序協作組發表在2001年2月15日的《Nature》的關於人類基因組序列論文的倒數第二句是這樣：「我們對人類基因組知道得愈多，我們需要探索的領域也就愈多。」這句話深刻的闡明了在獲得了人類基因組序列之後，人們需要解決的問題實際上更加多了。基因組學是生物、醫學、化學、物理、數學、工程和計算機科學的交叉的產物，又是這些學科共同的研究對象。基因組學的發展衍生出了很多新的學科，如轉錄組學、蛋白質組學、疾病基因組學、比較基因組學、代謝基因組學、功能基因組學等、生物信息學等，基因組學的發展是生命科學的研究從單一基因的層次上升到整個基因組的研究視角，因此我們可以說基因組學是生命科學的前沿學科。

2003年第422期的《Nature》雜誌上刊登了美國國家人類基因組計劃研究所的Francis S. Collins等幾位研究人員的報告，報告對基因組學研究的前景進行了展望。對基因組研究的展望分為三個主題（基因組學與生物學，基因組學與健康，基因組學與社會）和六個橫切面。這三個主題就像一個建築的三個樓層，建立在人類基因組計劃的堅實基礎上。六個重要橫切面與所有三個主題相關。它們是：資源、技術發展、計算生物學、培訓、倫理、法律和社會應用（ELSI）以及教育。

主題I. 基因組學與生物學：闡明基因組的結構和功能

重大挑戰I-1 全面鑒定人類基因組所編碼的結構和功能成分。

重大挑戰I-2 闡明遺傳網路和蛋白質作用路徑的組織方式，確定它們如何在細胞和組織表型的形成中起作用。

重大挑戰I-3 發展對人類基因組的可遺傳變異的詳細理解。

重大挑戰I-4 理解物種間的進化變異及其機制。

重大挑戰I-5 制定相關政策以促進基因組信息在科研和醫療範圍中的廣泛應用。

主題II. 基因組學與健康：把基於基因組的知識轉化為人類健康的福祉

重大挑戰II-1 開發用於鑒定產生疾病和藥物反應的遺傳因素的強有力戰略。

重大挑戰II-2 發展檢出維持良好健康和抗病基因變異的戰略。

重大挑戰II-3 發展基於基因組學的方法來預測疾病的敏感性和藥物反應，疾病的早期檢驗，以及疾病的分子分類。

重大挑戰II-4 應用新的基因和代謝通路的知識開發有效的、新的疾病治療方法。

重大挑戰II-5 研究遺傳風險信息怎樣應用在臨床實踐，這些信息如何影響健康戰略和行為，以及這些信息如何影響健康結果及成本。

重大挑戰II-6 發展基於基因組的工具來改善大眾的健康狀況。

主題III. 基因組學與社會：促進基因組學的應用，最大程度地發揮效益，將危害降到最低

重大挑戰III-1為基因組學在醫療和非醫療機構的使用制定政策。

重大挑戰III-2 了解基因組學、人種和種族劃分之間的關係，以及揭示這些關係的後果。。

重大挑戰III-3 了解揭示基因組對人的特徵和行為之影響的後果。

重大挑戰III-4 評價如何界定基因組學應用的倫理界限。

縱觀三大主題與面臨的諸多重大挑戰，我們可以看到基因組學的前景是非常廣闊的，但要充分認識各種生命活動過程，還需要很長的路要走，而要到達根據人類基因組信息為醫學問題提供顯示可行的解決方案的目標，道路將更加漫長。而科學家在不斷把各種研究和技術推進的同時，需要保證公眾的知情權和理解，相關的倫理、法律和社會學研究以及教育、培訓工作也要與科學發展同步。可以這麼說，人類基因組序列測定的完成只是基因組學的一個小小的序幕。

2. 進化生物學的歷史、現狀與未來

2.1 解釋進化所要面臨的問題

進化是生物學中最重要的概念。如果不考慮進化的話，對生物學中任何為什麼的問題都無法得出確切的答案。一些宗教創始人和哲學家也在研究進化問題。歷史表明，事實上，進化問題在根本上受著哲學理論的影響，每一個進化研究者都持有一定的哲學立場，每一個進化理論的誕生都有其自身的哲學理論基礎。根據這些哲學理論，可以劃分為三種類型：（1）世界的歷史漫無邊際。古希臘哲學家亞里斯多德相信這個世界一直存在。（2）世界是恆定不變的，而且歷史很短。認為世界是一個全能上帝創造出來的信念被稱作特創論。有些神學家根據《聖經》中的種系學得出結論：世界是在距今較近的事件，公元前4004年創造出來的。顯然這些與大量的科學事實不符。（3）世界是進化的。按照這種世界觀，這個世界的歷史很久遠，而且一直在發生著變化，即世界是逐漸演化的。進化論則是以此為基礎的。

對於任何一個問題，我們都會問是什麼（what）、什麼時候（when）、為什麼（why）以及如何這樣（how）。對於進化，這三個問題分別對應著什麼是進化，什麼在進化?進化是什麼時候開始的，生命是何時起源的？為什麼發生進化，進化變化的原因是什麼，即進化的動力問題。最後是進化是如何發生的，即進化的機制。進化研究中還有很多爭論的熱點問題，如物種是如何產生出來的？進化進程是漸進的還是不連續的？進化的方向是確定的還是不定的？正是這些存在的問題推動了進化研究的不斷發展。

2.2 建立在不同哲學基礎上的進化論

2.2.1 建立在本質論基礎上的進化論

從古代到達爾文時代，本質論是人們廣泛堅持的世界觀。本質論的創立者是畢達哥拉斯學派和柏拉圖，該理論認為所有表面上變化的自然現象都可以歸入到若干類別中。每一個類別都有其自己明確的特徵。這種本質是恆定的，而且與所有其他本質截然不同。

嬗變論：進化的發生是通過新物種或者新類型的產生，而新物種或新類型又通過突變或者跳躍進化產生。

轉型論：進化的發生是通過現存的物種或者類型轉變成一種新的物種或者類型，其方式為：(1)通過環境的直接影響，或者是通過現存表現型的使用與廢棄。（2）通過內在的驅動力走向一個確定的目標，特別是走向完美。（3）通過已獲得性狀的遺傳。

2.2.2 建立在群體思想基礎上的進化論

群體思想強調生物界中的萬物都有其獨特性。所有生物及生命現象都由獨特的特徵所構成，只能從統計學的角度，從群體上對生物和生命現象進行描述。個體或者任何種類的生命實體形成了群體，對於群體我們能夠確定其算術平均值和變異的統計學特徵。群體思想使生物學中最重要的概念之一，它是現代進化理論的基礎，是生物學哲學的基本構件。

達爾文的進化理論主要由5個相互獨立的理論所組成：（1）物種並非恆定不變（基本的進化理論）。(2)所有生物都來自於共同的祖先（分支進化）。（3）進化是逐漸的（不存在跳躍，布存在間斷）。（4）物種的增殖（多樣性的起源）。（5）自然選擇。

2.3 誕生在分子生物學時代的分子進化中性學說

在分子生物學誕生以前，進化研究主要依賴於化石以及形態比較和比較解剖學的研究。分子生物學的發展為分子遺傳學奠定了基礎，也使科學家能在分子水平探索進化的機制。分子進化和表現型進化是有不同的。分子進化有兩個顯著特徵：首先，分子進化速率恆定，在每個蛋白質或基因區域，每年每個位點上的氨基酸或核苷酸替換的速率大約是恆定的。其次，進化的改變是保守性質的，就是功能上次要分子的部分比那些主要分子的部分進化要快些。

中性學說與達爾文的自然選擇進化論有明顯的差別。中性學說認為在分子水平上覆蓋著多數的進化改變，是在連續產生突變時，由於選擇中性(即選擇相等)，使突變得到隨機的固定(即小群體內，樣本的隨機漂變)。還認為在分子水平上，大多數的種內變異(如蛋白質和DNA多態)是選擇中性或近於中性，它們能夠保持在種內是由於突變的產生和隨機消失之間的平衡引起的。中性學說也不否認適應進化的意義，它承認至少有很小一部分突變具有適應意義而受到自然選擇的惠顧，但是自然選擇是次要的進化因素。

中性學說提出之後，一些學者強調中性學說與自然選擇說學的矛盾對立，或者認為兩者之間必有一個是真理，一個是謬誤。但是，我認為中性理論與自然選擇理論並不是完全的對立，正如戈爾德說得，「科學發展史不能簡單地歸結為正確與錯誤的鬥爭」，新、舊理論的代替並不絕對的代表正確的取代錯誤的。正確理論中有錯誤、錯誤理論中也含有正確的東西。達爾文的自然選擇學說到現在也進行了多次的修正。新的理論的出現是對舊理論的檢驗，將推動整個學科的發展。

2.4 進化學說的分類

百年來，新舊進化學說的這個爭論總是圍繞著下面三個主題，即進化的動力是什麼，進化是否有一定方向，進化的速度是否恆定，是漸進的還是跳躍的？按照上述三個方面的不同觀點，可以將各種進化學說分類。

進化動力：（1）外環境為主。一些進化論學說強調環境對生物體的直接作用，認為外環境的改變是推動生物進化的動力。如布豐學說，新災變論等。（2）內因為主。如經典的拉馬克主義。（3）外環境與內因結合（遺傳突變+選擇作用）。達爾文學說和現代綜合論主張進化的動力來自生物內在因素與環境的選擇作用相結合。（關於進化動力，我認為也是外環境與內因結合。這裡我想強調的是內因不僅僅只是遺傳突變，還應該包括其他因素。因為從生態學的角度來看，環境與生物之間是相互作用的，這種作用是相互的，環境對生物有自然選擇作用，最終導致生物對環境的適應。而另一方面生物也影響著環境，從而在一定程度上，這種影響也間接的影響著生物自身的進化，儘管這種間接的影響還是通過環境。這就好比是說，我們已經知道了環境對生物的自然選擇作用，我們還應該了解，環境為什麼變化，環境怎樣變化。）

進化方向：（1）定向的，進步的。如拉馬克主義。（2）不定向的。達爾文學說和現代綜合論認為進化是適應局部環境，進化的方向是由環境控制的。而隨機論認為進化是隨機的、偶然的、無向的。

進化速度：（1）漸變的，基本是勻速的。如達爾文學說和現代綜合論。（2）跳躍的，不勻速的。如斷續平衡論、新災變論。（3）恆定的，如分子進化中性學說。

3．基因組學與進化生物學的交叉

關於孟德爾定律為什麼會埋沒35年後才被重新發現，其中社會學原因的一個觀點是，自1859年《物種起源》發表以後，當時正處在所謂的「達爾文時代」，孟德爾學說的光輝被遮住了。這種看法將達爾文的進化論與遺傳學割裂開來。事實上，達爾文本人十分關注遺傳問題，自然選擇的中心問題就是遺傳學問題，而他對自己的泛生論遺傳學以及前人的獲得性遺傳一開始並不滿意。應該說，遺傳學的突破恰恰是達爾文主義者所期盼的事情。由此我們可以說，遺傳學從一開始就註定要與進化生物學交叉，而作為遺傳學研究的前沿領域和以後的發展方向的基因組學也從它開始誕生之日起，也就必定要與進化生物學交叉形成新的學科—進化基因組學。正如著名的遺傳學家T.杜布贊斯基所說的，「只有藉助進化論，生物學才有意義」。

3.1 基因組的進化

3.1.1 C值與C值伯倫悖理

C值是指一個單倍體基因組中DNA的總量。一個特定的種屬具有特徵的C值。不同生物基因組DNA含量差別很大，不同進化地位的生物基因組DNA含量的總的趨勢是：隨著生物結構與功能複雜性的增加，各分類單元中最小基因組的大小隨分類地位的提高而遞增。但是生物的複雜性與基因組的大小並不完全成比例增加。在進化上魚類和兩棲類比哺乳類低，但其中有些魚類和兩棲類比哺乳類的C值高。哺乳類的C值在2-3pg，而兩棲類的C值在1—100pg。這種看來有點反常的現象稱為C值悖理，使複雜生物基因組的一個普遍特徵。

基因組大小的進化有兩種進化途徑：或者向高效的「小基因組」發展，或者向複雜的「大基因組」發展。原始基因組若向「小基因組」方向進化，是由於效率選擇壓力大，而且有空間大小的約束。這種進化使基因組趨向於只含必需序列，非必需的重複序列和內含子在進化過程中就被丟掉了。若向「大基因組」方向進化，是由於效率選擇壓力小。這種進化使基因組中的重複序列和內檯子可以與必需基因共存及發展，並起著結構上與進化上的作用，同時也使基因組大小的變化範圍可以很大。當然這裡還有一個最小基因組問題，及一個大的類群進化過程中所需的最小基因組大小。

3.1.2 生物複雜性與基因數量的非線性關係

一般認為基因組中基因數量與生物複雜性相關。與C值矛盾一樣，生物體的基因數量並未是人們預想的那麼多。HGP研究表明人的基因僅為30000左右，僅是原核生物基因的5倍左右，比線蟲基因多1/3，僅是果蠅基因的2倍，如果從生物體的複雜度來講這是不可思議的。對模式生物研究發現,多細胞生物體有11,000～15,000種蛋白基因,就基本保證多細胞生物體發育和對外環境反應的生命需要,這些基因被稱為「基本基因」。在「代謝」和「能量」方面從原核到真核,從單細胞到多細胞,從植物到動物所需要的基因是保守的。單細胞與多細胞相比,就需要多的細胞信息的交流和信號的傳導基因。對高等生物來講,就需要一些其它基因以適應外界環境。大的基因組並不意味著更多的基因, 這就是說, 基因功能比基因數量更重要，基因向著多效基因或者多功能基因的方向進化。可以想像，在基因的網路調控網路中，有很多個節點，每個節點代表一個基因，節點放射出的一條與其他節點相連的線代表基因間的互作，節點數目的增加與單位節點間連線數目的增加是等效的。

3.1.3 新基因的起源

新基因的起源無疑是基因組進化中最重要的也是最誘人的方面，新的基因與結構是生物進化在分子水平的標誌。目前人們已經認識到多種新基因的起源的方式：基因複製（gene duplication）、鑲嵌基因（mosaic genes）、從頭起源（de novo gene formation）、水平基因轉移（lateral gene transfer）、正向選擇與中性選擇（positive selection and the neutral theory）、DNA變異中的鏈不對稱性（strand asymmetry in DNA mutation）、基因組定位對變異速率的效應（effects of genomic location on mutation rates）。

3.1.4 基因組結構的進化

隨著新基因的產生與生物複雜性的增加，基因組的結構也在不斷發生變化以適應生物複雜性的要求。真核生物的基因組與原核生物基因組相比，最大的區別是真核生物具有大量的內含子以及非編碼序列，原核生物無內含子但是其具有操縱子。儘管真核生物無操縱子，但是我們都知道真核生物基因組中一些基因根據功能是成簇排列的。同時也有研究表明，基因組中，鄰近基因的共調控要比隨機的頻率要高很多。

除了基因組成的相似性, 在不同基因組中基因排列順序的一致性更能夠體現基因組的共同起源, 這種基因排列順序的一致性稱為共線性(synteny, colinearity) 。在進化過程中, 基因共線性被各種因素所破壞, 包括轉座、 插入、染色體重排、區段加倍和缺失，進化距離越遠的物種之間基因共線性越差, 因而兩個物種之間的共線性程度可以作為衡量它們之間進化距離的尺度。

3.2 進化在基因組學研究的作用

完成基因組測序僅僅是基因組計劃的第一步，更大的挑戰在於弄清：基因組順序中所包涵的全部遺傳信息什麼；基因組作為一個整體如何行使其功能。這兩項任務都必需依賴於對基因組順序的正確註解或詮釋 。利用已存入資料庫中的基因順序與待查的基因組序列進行比較，從中查找可與之匹配的鹼基順序及其比例用於界定基因的方法稱為同源查詢（homology search），它可彌補ORF掃描的不足。同源查詢的依據是，現有生物的不同種屬之間具有功能或結構相似的直系基因成員，它們在起源上一脈相承，其間存在保守的順序組成。同一物種中因基因重複產生的基因家族也有保守的序列特徵。同源查詢還可提供基因功能的參考，目前這一技術已成為界定基因的主要工具之一。

3.3 基因組學對進化研究的影響

對基因組的結構與功能以及起源的比較基因組學研究提供了進化過程與模式的分子水平的證據，為闡明進化的本質與機制提供依據。

基因組學的研究提供了檢驗各種進化理論的工具。Justin C.Fay, Chung-I Wu利用果蠅的基因組數據檢驗了分子進化的中性學說，發現適應進化的速率要比中性學說所允許的要高很多。

基因組數據能夠更準確完整地構建生物系統發育進化樹。分子生物學的發展為生物系統發育的研究提供了巨大的發展契機。C.R.Woese對多達千餘種生物的rDNA序列比較的結果，三個域即把現存生命分為古細菌、真細茵和真核生物，這一分類儘管遭到一些學者的反對,但生命科學的兩大國際互聯網NCBI和EBI均以此三域理論歸類它們的基因組全序列資料庫。以往構建系統發育進化樹或者是根據DNA多態性檢測的結果，或者是根據某一個單一基因的序列分析結果，依據這些結果構建得到的進化樹往往不太能夠反應真實情況，不同DNA檢測方法，不同基因的序列分析結果可能得出不一樣的進化樹.只有從基因組的層次構建生物的系統發育進化樹才是最符合真實情況的。可以預測，隨著生物產業的發展和基因組測序技術的發展與成本的降低，完全依據基因組數據構建得到系統發育進化樹不再是夢想。

後基因組學的蛋白質組學得到的蛋白質結構與序列信息也為進化研究提供了基礎。一方面，蛋白質由20種氨基酸構成，其多態性要遠大於只有4種核苷酸的DNA，且存在第二遺傳密碼子，能提供更多的關於進化的信息。另一方面，蛋白質是DNA編碼翻譯的產物，是生命活動的執行者，是被選擇的直接對象。對蛋白質的進化研究對於闡明蛋白質的結構與功能及其進化機制，以及選擇是如何進行的都具有十分重要的意義。