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在2016結直腸癌高端論壇A+對話上，北京大學腫瘤醫院肝膽外一科閆曉巒醫生將我科室結直腸癌肝轉移（CRLM）資料庫進行總結分析，進行了《結直腸癌肝轉移術後生存分析》的報告。報告以詳實的數據分析了我科室以外科為主的綜合治療手段診治CRLM10餘年的效果，證實了通過以手術為主的局部治療方法能夠使患者獲得長期生存，5年生存率為45%。現場學者反響強烈。在此，我們特將閆曉巒醫生本次彙報的內容進行總結和大家分享。
閆曉巒
北京大學腫瘤醫院肝膽外一科
主治醫師
出診時間：周一上午結直腸癌肝轉移單中心術後生存分析閆曉巒 邢寶才 在世界範圍內，結直腸癌已成為第三大常見的惡性腫瘤，其發病率及病死率均居全部惡性腫瘤的第3位。在我國，結直腸癌的發病率位於肺癌和胃癌之後，居第3位；死亡率位於肺癌、胃癌、肝癌和食管癌之後，居第5位。肝臟是結直腸癌遠處轉移的首要臟器，首診即有15-25%結直腸癌患者伴發肝轉移，而50%以上患者最終將出現肝轉移。針對肝轉移的治療是決定患者生存期長短的重要因素。近20年來,隨著肝臟外科手術技術的進步，更加有效的化療和靶向藥物投入臨床應用，及圍術期綜合治療理念的逐步推廣，目前肝轉移癌術後5年生存率可達37%- 58%。對於不可切除的肝轉移癌患者，術前化療的應用可使10%-30%不可切除病灶轉化為可切除病灶，從而獲得手術機會，延長患者生存。因此，考量影響患者遠期生存時間的臨床及病理因素，選擇合理有效的初始治療方法來延長患者的生存具有重要意義。我們回顧分析了北京大學腫瘤醫院肝膽外一科2000年1月至2016年4月, 共計503例接受根治性治療患者的臨床、病理資料，對影響預後的臨床病理因素進行了分析。
如上圖所示，2005年之前受限於當時的治療理念，絕大部分患者在初始治療中直接被劃為姑息治療組，少有施行肝轉移癌的根治性手術；而在2010年之後，隨著現代化療、靶向藥物的廣泛應用，對肝轉移灶的治療越來越積極，尤其對部分初始不可切除患者經進行有效的轉化治療後行根治性手術，取得顯著生存獲益。結直腸癌肝轉移患者選擇局部治療的案例越來越多。
患者行根治性手術後中位總生存期為43個月，術後5年總生存率為45.0%。術後中位無複發生存期為11個月，術後5年無複發生存率為24.8%。以上結果與近期國內外文獻報道結果相似，顯示結直腸癌肝轉移患者在接受根治性手術後能獲得理想的預後。
儘管患者遠期生存期（OS）越來越可觀，但術後複發率仍舊維持在較高水平，5年累計複發率達到75.2%。值得注意的幾點：首先，早期複發是常見的，術後3個月複發率18.3%。其次，術後2年內是複發的高風險期，2年之後複發率逐漸降低。第三，5年之後再未見腫瘤複發情況，這部分患者佔24.8%，考慮腫瘤治癒，與既往文獻報道相似。
既往研究顯示，多種臨床、病理因素對患者遠期生存及腫瘤複發轉移存在影響，如性別、年齡、原發灶部位、原發灶分化程度、原發灶T分期、原發灶N分期、肝轉移灶分布、肝轉移灶數目、最大肝轉移灶直徑、肝轉移灶出現時間、肝切除術前癌胚抗原(CEA)水平、肝切除術前癌抗原19-9(CA19-9)水平、是否存在肝外轉移灶等。我們的研究表明，原發灶淋巴結轉移、同時性肝轉移和術前癌胚抗原>30ng/mL是影響預後的獨立危險因素。
ESMO2016版指南建議，對於可局部治療的患者，應根據不同的生物學行為選擇初始治療方案，如何評估患者生物學行為及預後風險成為先決條件。通過評估影響結直腸癌肝轉移患者預後的獨立風險因素，並在此基礎上建立預後評分體系，可以對患者進行分類篩選。歷史上相繼出現數十種不同的臨床風險評分標準
目前臨床上應用最為廣泛的是Yuman Fong教授於1999年提出的MSKCC評分，評分標準為以下5項：原發灶與肝轉移出現間隔小於12個月、原發灶區域淋巴結轉移、癌胚抗原（CEA）>200ng/ml、肝轉移數量>1個、肝轉移灶最大徑>5cm，每項權重均為1分。我們中心的數據對此進行了驗證，結果顯示MSKCC評分高危（3~5分）組患者的術後總生存期較低危（0~2分）組明顯縮短，中位生存期為46 vs 33個月（P=0.021）。說明MSKCC評分可以客觀的反應患者預後情況。
儘管多家腫瘤中心相繼驗證了MSKCC評分的客觀有效性，但隨著化療及靶向治療在綜合治療中地位越來越重要，以及在治療整體布局中逐漸前移，臨床醫師不得不面對以下兩個問題：1，臨床風險評分能否準確預測所有患者生存/複發狀況？尤其是針對接受過新輔助/轉化治療的患者。2，評分高風險的患者能否通過術前治療改善預後？下面通過一個例子來說明：
從這個例子可以看出，1，此患者初始CRS評分為3分，屬於高危組，術後3個月複發也印證了評分的有效性。但對比兩次術前評分均為3分，術後卻有截然不同的轉歸，說明MSKCC評分對於術前化療的評估存在一定的局限性。2，此高危患者通過更換有效的化療配伍，成功的改善了預後。 針對CRS的局限，有必要提出新的評估標準，即病理反應率標準（TRG）。病理反應率是評價殘存腫瘤細胞活性的最佳方法，既往已在乳腺癌、食管癌、直腸癌中得到廣泛應用。
我們再回到之前的例子，通過觀察患者第一次肝轉移手術病灶的病理切片可以看到，殘存腫瘤細胞占鏡下視野高達90%，與此形成鮮明對比的是，第二次手術病理切片未見腫瘤細胞殘存（0%），達到病理完全緩解。這就不難理解為什麼同一個患者，前後兩次接受根治性手術治療，術後卻走向不同的結局。
歷史上，第一次提出病理緩解率這一概念的是瑞士日內瓦大學的病理教授L. Rubbia-Brandt。依據鏡下殘留腫瘤、纖維化組織所佔比例將TRG定義為1-5級，TRG1-2代表大範圍緩解（MHR），TRG3代表局部緩解（PHR），TRG4-5代表無緩解（NHR），3組人群術後生存期依次縮短。在此形態學「定性」研究的基礎上，MD.Anderson的Dan G. Blazer教授提出了「定量」的分組標準，未見殘存腫瘤細胞為完全緩解，殘存腫瘤細胞在50%以上為輕微緩解，殘存腫瘤細胞0-49%為重大緩解，這種分類更加方便病理醫師操作，其標準如下，3組人群的術後生存曲線顯示出明顯差異。
本中心依照MD.Anderson的殘存腫瘤細胞標準進行回顧性研究，共納入2000年1月至2015年9月共380例（除外病理資料不全）患者，結果顯示：3組患者術後中位生存期分別為68、48和26個月（P=0.005）。
在後續的單因素及多因素分析結果中顯示，TRG和CEA是影響患者預後的獨立風險因素。因此，病理反應率（TRG）可以準確反映患者的腫瘤生物學行為及對術前化療的敏感性，進而預測患者術後生存/複發情況。
那麼如何改善初始可切除患者的預後，降低術後腫瘤複發的風險呢？既往研究顯示，在雙葯（FOLFOX、XELOX、FOLFIRI）或三葯（FOLFOXIRI）方案基礎上加用貝伐珠單抗，可以提高患者病理反應率。本中心研究結果同樣顯示，雙藥方案達到完全/重大緩解的患者比例為36.7%，在此基礎上聯用貝伐珠單抗可提升至60.7%。儘管入組病例數量偏少，但這一發現提示不同的化療配伍對病理反應率的影響不同，為未來的研究提供了新的著眼點。
總結· 結直腸癌肝轉移患者可以通過以手術為主的綜合治療獲得長期生存· 根治性手術後複發率仍居高不下，嚴重影響患者生存獲益· 臨床風險評分可以預測患者預後情況，但存在一定局限性· 病理反應率可以更加真實可靠的反映術前化療的效果，與預後密切相關· 術前化療可以有效提高病理反應率，改善患者預後
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