NEJM綜述：晚期非小細胞肺癌的精準診斷和治療

梁乃新

中國醫學科學院北京協和醫院胸外科

肺癌目前仍然是世界範圍內最常見且死亡率最高的腫瘤。據中國國家癌症中心2015年數據，我國肺癌發病率、死亡率在各癌種中均居首位[1]。

雖然精準醫學的價值曾有爭論[2,3]，但作為精準醫學理念進展最快、患者獲益最明確的腫瘤領域之一，肺癌從診斷到治療日新月異的快速進展和確定的療效及生存獲益，令人目不暇接。德國Martin Reck和Klaus Rabe教授綜述這樣一個龐雜而高速進展的領域，絕非易事[4]。

隨著精準醫學的發展，EGFR、BRAF、ALK、ROS1等8個指南中包含的基因應該常規作為檢測。最新基於全外顯子組檢測的結果，不但能揭示腫瘤異質性亞克隆的特徵，更能為腫瘤疫苗和細胞治療提供參考[5]。

圖1. 肺癌的內鏡診斷

支氣管內超聲（endoscopic bronchial ultrasonography，EBUS）和食管超聲（endoscopic esophageal ultrasonography，EUS）為肺癌、淋巴結轉移和腎上腺轉移的內鏡診斷方法。橙色標記的淋巴結這兩種方法均可評估，黃色標記的淋巴結主要通過EBUS來評估，藍色標記的淋巴結主要通過EUS評估。具有臨床相關性且常為決策標誌物的淋巴結採用圓圈標記。L代表左，R代表右。

正確分期是正確診療的基礎，最新的第八版肺癌分期仍然基於TNM系統[6]。難能可貴的是，本綜述的作者強調了三方面內容，對於國內臨床常見問題的解決具有指導作用。

第一，基線評估中和隨訪過程中，不同檢測技術在分期評估中的互補而非替代作用。CT仍然最為重要，PET/CT在腦及肝臟轉移灶評估中不及MRI，但在淋巴結和軟組織診斷中優於MRI。

第二，病理分期仍然是診療決策的基石。一旦評估發現可疑轉移病灶，需要儘可能利用各種微創方法取得組織確診證據。

第三，儘管為明確分期進行的穿刺活檢理論上存在種植轉移的可能，但目前非但沒有研究證實此項假說，反而有研究證實超聲氣管鏡正確分期能使患者生存獲益。

上述這三方面，科學地闡釋了頗為我國肺癌患者在診療中猶豫不決的問題：第一，明確肺癌的情況下，基線分期評估是否必要（患者少花錢，少檢查）；第二，能否不用有創方法就進行分期（患者少「受罪」）；第三，因為穿刺活檢會引起轉移而不進行分期病理活檢（患者承擔醫源性風險）。

圖2. NSCLC的診斷流程

流程圖的上部顯示了基於組織學（蘇木精和伊紅染色）和細胞學（姬姆薩染色）評估對NSCLC進行的形態學分類。流程圖的中部顯示了主要可治療的致癌性變異的分子學分析：EGFR和BRAF V600E突變、ALK和ROS1易位，以及部分患者的其他分子學分析。流程圖的下部顯示了通過免疫組織化學染色評估程序性死亡受體配體1（PD-L1）的表達。FISH代表熒光原位雜交，IHC代表免疫組織化學分析。

個體化綜合治療的目標，目前被具體化為精準醫學指導下的全身治療加局部治療的不同時序組合。精準醫學將晚期NSCLC按照各種特徵亞組區分，選擇不同的治療策略。例如，鱗癌有著與腺癌不同的基因組學特徵；遺憾的是，目前尚無鱗癌的明確驅動基因及靶向治療。對非鱗的晚期NSCLC患者而言，進行可治療驅動基因檢測則非常重要。

以EGFR E19（外顯子19）缺失突變和E21 L858R點突變為代表的EGFR基因突變，仍然是最重要的晚期NSLCL突變靶點。EGFR突變率在白種人和東亞人種中分別為10%~20%和48%，亞洲、女性、青年、不吸煙、腺癌是高頻突變患者的臨床5大特徵。薈萃分析揭示多項前瞻隨機對照臨床研究的結果一致性：無論是一代的吉非替尼、厄洛替尼，甚至埃克替尼[7]，還是二代阿法替尼，與一線化療相比，敏感突變患者治療的反應率和PFS均有極顯著提高，同時具有更低的毒副作用和更好的癥狀控制。

一個不能迴避的問題是獲得性耐葯——大部分一代EGFR-TKI患者會在8~10個月後出現耐葯，其中40%~60%的耐葯機製為EGFR E20 T790M突變。AURA3研究已經揭示在敏感突變一線應用一代EGFR-TKI治療出現T790M耐葯的患者中，二線使用奧西替尼療效優於含鉑化療，因此奧西替尼已經成為T790M耐葯的首選治療方案。

上述患者耐葯可能出現的複雜情況是EGFR敏感突變和T790M同時出現時，需要鑒別trans和ins狀態，以決定是否有一代聯合三代EGFR-TKI使用的可能性[8]。更新的研究揭示，EGFR C797S是T790M耐葯應用三代EGFR-TKI後可以出現的繼發耐葯機制。在細胞系中進行的研究提示brigatinib聯合EGFR單抗可以逆轉耐葯。如何逆轉EGFR敏感突變-T790M-C797S獲得性耐葯軸將是這一領域未來必然的研究熱點[9]。另外，其他耐葯機制如cMET的研究也在開展。由於腫瘤異質性，原發病灶同時存在多種驅動基因突變已經被中國人大樣本證實，原發耐葯也日益得到關注[10]。

另外，少數NSCLC患者存在ALK基因易位和ROS1易位，由此導致的融合突變對c-MET激酶抑製劑克唑替尼（crizotinib）敏感。最近的J-ALEX和ALEX研究均揭示，艾樂替尼（alectinib）較克唑替尼在一線治療中存在優勢。

在無可治療腫瘤基因改變的晚期NSCLC患者中，鉑類化療仍然是治療的基礎。一線化療外，維持治療和二線化療等策略進一步改善了晚期NSCLC患者的預後。臨床實踐中，培美曲塞通常作為非鱗NSCLC患者二線維持治療。

腫瘤誘導的T細胞特異性活化的主要通路抑制，即所謂的免疫檢查點，是腫瘤避免被免疫系統識別和排斥的主要機制之一。由特異性抗體與CTLA-4，PD-1或PD-L1相互作用介導的免疫檢查點抑制，已開啟了NSCLC的全新治療方案。

在多項隨機研究中，經治晚期NSCLC使用PD-1/PD-L1對比傳統化療，無論組織類型如何，均顯示了良好的OS獲益，但特別需要監測患者免疫系統異常激活的情況。此外，一系列聯合細胞毒性治療與免疫檢查點治療研究如火如荼的展開。

儘管部分PD-L1陰性表達患者也顯示了PD-L1抗體療效，但目前公認PD-L1抗體療效與PD-L1表達水平相關，並以此作為患者篩選的指標。FDA和EMA制定的參考標準是高表達 PD-L1（腫瘤比例分數≥50%）可以一線使用派姆單抗。但對於經治晚期NSCLC患者，即使PD-L1陰性，可以選擇納武單抗或阿特珠單抗治療。另外，腫瘤負荷、腫瘤生長指數等指標，也可作為篩選這類患者的參考指標。

精準醫學知易行難，在我國目前國情下，各個地區醫療水平差異較大，醫師對於精準醫學的理解和實踐需要更多專業、權威的指南、文章作為指導，並綜合考慮患者社會、經濟、知識水平等因素，綜合評估經濟效益比，才能更好的服務中國晚期NSCLC患者。

專家介紹

梁乃新，北京協和醫院胸外科副主任醫師，碩士生導師，科主任助理。現任中國醫師協會胸外科分會青年委員，北京醫學會轉化醫學委員會委員，北京健康促進會副會長等學術兼職。國家醫學考試中心執業醫師考試特聘專家。長期專註於肺癌以手術為基礎的個體化綜合治療，積極應用精準醫學理念於臨床實踐。獲得國家及省部級基金4項，各類課題10餘項，作為第一或責任作者在國際知名雜誌發表論著十餘篇。

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參考文獻

[1] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin 2016;66:115-32.

[2] Tannock IF, Hickman JA. Limits to personalized cancer medicine. N Engl J Med 2016;375:1289-94.

[3] Prasad V. Perspective: The precision-oncology illusion. Nature 2016;537:S63.

[4] Reck M, Rabe KF. Precision diagnosis and treatment for advanced non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017;377:849-61.

[5] Jamal-Hanjani M, Wilson GA, McGranahan N, et al. Tracking the evolution of non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017;376:2109-21.

[6] Detterbeck FC, Boffa DJ, Kim AW, et al. The eighth edition Lung Cancer Stage Classification. Chest 2017;151:193-203.

[7] Shi Y, Zhang L, Liu X, et al. Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (ICOGEN): a randomised,double-blind phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol 2013;14:953-61.

[8] Thress KS, Paweletz CP, Felip E, et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFRT790M. Nat Med 2015;21:560-2.

[9] Jia Y, Yun CH, Park E, et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature 2016:129-32.

[10] Li S, Li L, Zhu Y, et al. Coexistence of EGFR with KRAS, or BRAF, or PIK3CA somatic mutations in lung cancer: a comprehensive mutation profiling from 5125 Chinese cohorts. Br J Cancer 2014;110:2812-20.

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