從菜鳥到高手：難治性高血壓診療全攻略

長久以來，難治性高血壓患者的治療手段較局限，預後較差 ，其發病情況約在 3%-30% 之間。

隨著新型治療手段如腎交感神經射頻消融的出現，難治性高血壓再次受到人們的關注。但是研究結果表明，腎交感神經射頻消融術基本無效，僅能降低某些特定難治性高血壓患者的血壓。

近期 EHJ 雜誌刊登了 Stefano F. Rimoldi 博士等的綜述，文章通過以下幾個方面來幫助心臟科醫生理解難治性高血壓：

1）通過 24 小時動態血壓和大動脈僵硬度和辨別真正的難治性高血壓患者；

2）難治性高血壓患者中繼發性高血壓發生率高，如何通過適當的手段排除繼發疾病；

3）明確哪些患者能夠在以器械為基礎的介入治療中獲益；

4）了解目前的血管重構情況；

5）討論以器械為基礎的介入治療應用；

6）總結難治性高血壓的藥物治療。

根據歐洲高血壓協會 / 歐洲心臟病協會的指南，我們可以定義為：在改善生活方式以及合理應用包括利尿劑在內的至少 3 種抗高血壓葯治療的措施，仍不能將收縮壓和舒張壓控制在收縮壓低於 140 mmHg 和 / 或舒張壓低於 90 mmHg 水平時，稱為難治性高血壓。

1）排除白大衣高血壓

難治性高血壓裡面有較高比例的白大衣高血壓，應該行 24 小時動態血壓監測來排除（見圖 1）。白大衣高血壓有顯著的臨床癥狀，但是沒有靶器官損害，使用抗高血壓藥物會導致低血壓癥狀（眩暈、疲乏、和頭痛）。

圖 1： 難治性高血壓的檢查策略流程圖

2）繼發性高血壓

繼發性高血壓也佔有很高的比例，24 小時動態血壓監測可以評價夜間血壓。夜間血壓無變化（一般會比白天血壓低 10% 左右，又稱「勺型血壓」。），或者葉間血壓升高（呈「反勺型血壓」。）均提示繼發性高血壓。

1）阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征是繼發性高血壓的最常見原因之一。患者無「勺型血壓」或者出現「反勺型血壓」，結合睡覺打鼾、白天嗜睡、晨起頭痛，可迅速建立起阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的診斷。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的篩查可通過日間嗜睡和夜間睡眠監測來進行。如果監測結果顯示睡眠呼吸暫停 低通氣次數超過 5 次，患者應該進行專業的評估和診斷。

2） 腎實質和腎血管疾病

篩查腎實質疾病，應該行尿液常規檢查（尿蛋白、電解質、和白細胞）和肌酐濃度的測定。如果出現異常，再行泌尿系統超聲檢查。

腎動脈狹窄的發病率約為 1%-8%，但是難治性高血壓患者中腎動脈狹窄的比例較高，約為 15%-40%。血壓突然嚴重惡化或者服用 ACEI/ARB 後腎功能下降、出現肺水腫，應該行超聲多普勒、CT、MRI 檢查腎血管。

3）原發性醛固酮增多症

原發性醛固酮增多症指的是醛固酮分泌過多，且不能被鹽負荷抑制。臨床表現包括高血壓和低血鉀。篩查第一步應該是測定血漿醛固酮 / 腎素的值。若醛固酮 / 腎素上升，應該行更專業的診療。

4）其他原因

包括嗜鉻細胞瘤、庫欣綜合征、肢端肥大症、主動脈縮窄、真性紅細胞增多症、Liddle 綜合征、Gordon 綜合征、多發性內分泌腫瘤等。

我們需要評價動脈僵硬度，因為真正的難治性高血壓會存在血管重構。目前，測量動脈僵硬度的非侵入性手段是測定頸 - 股脈搏波速度，代表動脈節段的體表距離 / 脈搏波傳導時間。脈壓也是評價動脈僵硬度的的可靠指標。

動脈節段的體表距離 / 脈搏波傳導時間 > 10 m/s，24 小時脈壓 ≥ 63 mmHg，或者中心靜脈壓 ≥ 55 mmHg 表明血管重構。如果沒有證據表明血管重構，則要排除依從性太差、生活方式、干擾抗高血壓藥物療效等引起的血壓上升。

1）依從性太差

依從性太差是「難治」的最主要原因，多達 50% 的病人沒有處方藥物依從性。當患者依從性好的時候，至少 1/3 的難治性高血壓可以得到有效控制。評價依從性的方法包括監測尿液或者血液藥物濃度、使用電子藥盒記錄藥物使用情況等。

2）排除生活方式引起的難治性高血壓

I） 肥胖

肥胖和難治性高血壓、嚴重高血壓關係密切。原因可能是心排出量增加、交感神經興奮增高、隨眠呼吸暫停綜合征。這類患者體重下降之後一般會有血壓的下降。

II）鈉攝入和水瀦留

難治性高血壓患者一般是鹽敏感、鹽攝入增加、腎功能損害。鹽攝入增加（> 6 克 / 天）與血壓升高和心血管危險性增加有關。控制鹽分的攝入對降低鹽敏感患者的血壓最有幫助，這可能和 RAAS 系統相關。

水的攝入增加會導致血容量的增加，而血容量的增加在不同年齡段都會導致血壓升高，見圖 2。

圖 2：血容量的增加在不同年齡段都會導致血壓升高

III）酒精的攝入

酒精攝入增加會導致血壓升高，但是和難治性高血壓的關係還不明確。血管重構和血容量增加最終導致血壓上升，見圖 3。

圖 3：不同危險因素最終導致難治性高血壓

IV）一些藥物能夠和抗高血壓藥物相互作用或者起升血壓作用

NSAIDs 類的藥物能夠加重水鈉瀦留。某些患者（高齡、鹽敏感和血管病史）會導致治療抵抗，或者腎衰竭。NSAIDs 會和某些抗高血壓藥物（ACEI / ARBs / β 受體阻滯劑）相互作用。

聯合使用最大劑量的 A（ACEI 或者 ARB）、C（CCB）、D（噻嗪類）藥物和第四線的抗高血壓藥物（醛固酮受體拮抗劑）後仍不能控制血壓的話，只能採取以器械為基礎的介入治療。

已經證明腎交感神經阻滯術在大部分難治性高血壓患者的降壓治療中失敗。我們主要通過交感神經活性、單純收縮型高血壓、動脈重構來預測介入治療的成敗，見圖 4。

圖 4：辨別適合行介入治療的難治性高血壓病人藥物治療和介入治療1. 難治性高血壓的介入治療

介入治療的的目標是抑制交感神經活性，來達到控制血壓的目的。兩者的區別也值得注意，頸動脈壓力感受器刺激術式電極安放在頸動脈竇上，血壓升高時該裝置產生電信號對血壓調節中樞進行干預。腎交感神經射頻消融術是切斷雙腎交感神經支配從而降低血壓。

I）頸動脈壓力感受器刺激術

刺激頸動脈壓力感受器，產生信號以調節中樞神經系統血壓調節中樞，顯著降低動物和人的血壓。

研究提示，頸動脈壓力感受器刺激術能夠通過抑制全身和腎臟特異交感神經活性治療肥胖引起的高血壓。相比之下，頸動脈壓力感受器刺激術對 AngII 和醛固酮升高的高血壓療效不佳。

該方法的缺點是需要植入設備，且缺乏相關研究數據。因此只推薦對嚴格藥物治療無效的患者實施。

II）腎交感神經射頻消融

排該療法適用於排除了假性難治性高血壓、繼發性高血壓、去除致血壓增高因素，且腎動脈解剖適合進行去神經治療的患者，通過切斷雙腎交感神經支配從而降低血壓。研究結果表明腎交感神經射頻消融術和假手術組在控制血壓方面無差異，因而被緊急叫停。

第一步：A+C+D

RAAS 系統的激活在高血壓過程中起到了很重要的作用，根據很多指南的內容 ，我們建議第一步採用可以耐受的 A（ACEI 或者 ARB）+ C（CCB）+ D（thiazide 噻嗪類 ) 藥物最大劑量。A（ACEI 或者 ARB）抑制了 RAAS 系統，而 C（CCB）+ D（thiazide 噻嗪類 ) 抑制了交感神經。

建議中重度腎功能損害的患者（GFR ≤ 45 mL/min/1.73 m2）使用袢利尿劑代替噻嗪類利尿劑。儘管 C 策略一般建議使用二氫吡啶類 CCB（樂卡地平、氨氯地平、非洛地平、硝苯地平），某些情況下（例如患者心率過快）也可以使用非二氫吡啶類。

第二步：評估哪種因素的作用佔主導地位

如果患者採用 A + C + D 策略仍然高血壓（例如，辦公室血壓 >140/90 mmHg 和 / 或 24 小時動態血壓 > 130/80 mmHg），建議進行臨床評估，確認水鈉瀦留（外周水腫、尿鈉增加、左室充盈壓高）、交感激活（心率快）和動脈僵硬度高（24 小時平均動態血壓高、脈壓和頸 - 股動脈脈搏速度快）三者誰起主要作用。

第三步：加用第四種抗高血壓藥物

如果血容量增加為主要原因，建議加用安體舒通（25–50 毫克 / 天）或者（依普利酮（50–100 毫克 / 天）。如果交感激活（心率快）和動脈僵硬度高（24 小時平均動態血壓高、脈壓和頸 - 股動脈脈搏速度快）起主要作用，建議加用 α 受體阻滯劑（多沙唑嗪）。

第四步：加用第五種或者第六種抗高血壓藥物

如果血容量增加，我們考慮加用長效袢利尿劑。如果持續的交感神經激活，建議聯用 β 受體阻滯劑和血管擴張劑，或者 α/β 阻滯劑（卡維地洛等）。如果動脈僵硬度增加，醛固酮受體拮抗劑能夠控制血壓和延緩血管重構。

標準的藥物治療已經很成熟，我們用圖 5 做了總結。

圖 5：難治性高血壓的標準藥物治療建議

心臟超聲可以顯示難治性高血壓患者心臟都具有的特徵：例如，左室肥大（男 性 ≥ 115 g/m2、女性 ≥ 95 g/m2）， 左房（≥ 34 mL/m2）和主動脈擴大。對於有癥狀的患者，應進行左室舒張（室間隔組織早期收縮速度 < 8.0 cm/s）或者收縮（左室射血分數 >55%）功能的評估。

高血壓誘導的腎功能的損害應該評估腎功能和協定尿蛋白的排泄。eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 、尿微量白蛋白 / 肌酐男性 > 3.9 mg/g、女性 > 3.9 mg/g 表示腎功能損害。如果懷疑鹽負荷過重，應該檢查 24 小時尿鈉的分泌。

難治性高血壓的特徵是全身的動脈粥樣硬化，體格檢查應該包括眼底、頸動脈 、腹部、股動脈血管雜音檢查。一旦難治性高血壓患者出現顯著的動脈粥樣硬化癥狀（例如，心絞痛、跛行等）和相應的體征，應該立即行造影檢查。

根據歐洲高血壓指南，我們建議行每年最少行一次 24 小時平均動態血壓檢查和評估靶器官終末損害（例如有關動脈粥樣硬化的體格檢查、眼底檢查、腎小球濾過率、尿蛋白、心臟超聲等）。

編輯：任楊源心心

福利來了，長按並識別下方二維碼，關注心血管時間吧，在微信聊天框內回復 RH ，即可獲取《難治性高血壓-用藥流程圖》。
推薦閱讀：