如何利用多種抗體療法來攻克癌症及艾滋病？

06-24

如今，癌症和艾滋病可謂是人們所面對的兩大棘手的疾病難題，當然為了攻克這兩種疾病，科學家們也在不斷探索，不斷開發新型療法來治療這些疾病；近些年來，隨著科學家們研究的深入，他們開發出了特殊的抗體療法來治療癌症和艾滋病；近日，斯克里普斯研究所就開發出了新型的抗體藥物偶聯藥物來治療癌症，研究者發現，他們所開發的這種抗體-藥物鍵合物（ADCs）藥物有望治療一些實體瘤和血液癌症。

此外，發表在Science Translational Medicine雜誌上的一篇研究報告中，來自洛克菲勒大學的科學家們通過研究證實，三種抗體的組合療法能夠完全抑制HIV感染小鼠體內的病毒複製。

那麼近年來科學家們如何利用抗體療法來有效治療遏制癌症和艾滋病呢？本文中小編對此進行了盤點，分享給各位！

【1】Science子刊：雙靶向抗體CT16靶向腫瘤幹細胞

doi：10.1126/scitranslmed.aag0339

腫瘤幹細胞（cancer stem cell， CSC，也譯作癌症幹細胞，癌幹細胞）被認為使腫瘤能夠進化，這是因為它們具有不穩定的基因組，容易發生轉移，而且很難被摧毀。癌症的幹細胞理論提示著常規的化療和放療僅根除非CSC癌細胞，但是留下能夠維持癌症的CSC。

在一項新的研究中，來自中國第二軍醫大學和復旦大學的研究人員描述了一種新的抗體療法可能能夠導致腫瘤縮小和靶向CSC。他們描述一種被稱作CT16的二合一抗體。該抗體似乎抑製表皮生長因子受體（EGFR）通路和Notch通路。這兩個通路參與癌細胞生長。他們也在小鼠體內測試了這種抗體，並且獲得了類似的發現。相關研究結果發表在2017年3月8日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Antagonism of EGFR and Notch limits resistance to EGFR inhibitors and radiation by decreasing tumor-initiating cell frequency」。

論文共同通信作者、第二軍醫大學助理研究員胡適（Shi Hu）博士在發送給《科學家》雜誌的電子郵件中寫道，「我們構建出一種被稱作CT16的雙靶向抗體，該抗體能夠識別EGFR和Notch。近期的研究和我們的數據都提示著CT16抑制EGFR通路和Notch通路，因而抵抗CSC。」

【2】三項研究證實合成HIV包膜模擬物有望誘導廣譜中和HIV抗體產生

doi：10.1126/scitranslmed.aai7514等

在兩項新的研究中，來自美國、南非和馬拉維的研究人員描述了保護性HIV抗體產生途徑和一種有潛力通過疫苗接種誘導這些抗體產生的合成HIV包膜模擬物。論文共同通信作者、美國杜克人類疫苗研究所（Duke Human Vaccine Institute， DHVI）主任Barton F. Haynes博士說，「HIV-1疫苗的目標是誘導廣泛中和抗體產生。誘導這些所需抗體的一種策略是發現一種方法開發這些所需抗體識別的HIV包膜結構的一小部分。如今，我們證實這個策略是可能的。」

在第一項研究中，Haynes和同事們（包括來自DHVI的Mattia Bonsignori博士）花了5年的時間追蹤了導致廣泛中和抗體在一名HIV感染者體內產生的一系列事件。

這些研究人員發現這名感染者的免疫系統對HIV病毒作出的反應是利用不同B細胞譜系之間不同尋常的合作誘導廣泛中和抗體產生。這種抗體產生過程也涉及獲得一種罕見的遺傳變化，這種遺傳變化對保護性抗體活性是至關重要的。相關研究結果發表在2017年3月15日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Staged induction of HIV-1 glycan–dependent broadly neutralizing antibodies」。

【3】Nature：早期抗體免疫療法有望誘導長久的抗HIV免疫反應

doi：10.1038/nature21435

儘管有25多種控制艾滋病病毒（HIV）的藥物，但是這種病毒仍然是世界上的最大健康問題之一。現存療法面臨的多種挑戰之一是潛伏性的HIV總是躲在幕後，一旦治療中止，它就準備攻擊免疫系統。

如今，來自美國國家衛生研究院和洛克菲勒大學的一項新的研究提示著在HIV感染後立即利用兩種抗HIV抗體加以治療能夠讓免疫系統有效地控制這種病毒，從而在很長的時間內阻止它反彈。相關研究結果於2017年3月13日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Early antibody therapy can induce long-lasting immunity to SHIV」。

論文共同通信作者、洛克菲勒大學分子免疫學實驗室主任、霍華德-休斯醫學研究所研究員Michel Nussenzweig說，「這種療法能夠誘導強效的抗HIV免疫反應，允許宿主控制這種感染。正如某些癌症免疫療法那樣，它是利用免疫系統的天然防禦機制發揮作用的。」

這項研究是利用猿猴-人類免疫缺損病毒（simian-human immunodeficiency virus， SHIV）在猴子體內開展的。儘管這種SHIV感染並不會準確地模擬人HIV感染，但是這些發現提示著人們應當通過控制HIV和增強可能能夠控制病人體內的HIV感染的免疫反應開發出一種治療這種病毒感染的免疫療法。

【4】NEJM：突破！單克隆抗體藥物治療惡性白血病療效或明顯優於化學療法

doi： 10.1056/NEJMoa1609783

日前，刊登在國際著名雜誌New England Journal of Medicine上的一篇研究報告中，來自21個國家的101個研究中心的研究人員進行了一項III期臨床試驗，結果表明，在治療惡性急性淋巴細胞白血病（ALL）上，單克隆抗體藥物博納吐單抗（Blinatumomab）要比標準的化學療法更為有效。

該項研究由安進公司以及德州大學安德森癌症中心等機構的研究人員進行，研究者將18歲及以上的405名患者指定接受博納吐單抗治療或化療治療，結果表明博納吐單抗治療組患者的總體生存期明顯延長了，患者的生存中值達到了7.7個月，而化療組患者僅為4個月；同時博納吐單抗治療組患者療法後12周內的疾病緩解率也提高了，有34%的患者達到了完全緩解率，而化療組僅為16%，同時研究者還發現，博納吐單抗治療組患者的治療副作用率也較低。

在過去三十年里，利用密集性化療策略治療體系能夠明顯改善新診斷ALL患者的預後表現，而且患者的疾病完全緩解率能夠達到85%至90%，患者的長期生存率能夠達到30%至50%，但很多B細胞型的ALL患者最終會出現疾病複發而且會死於一系列併發症，國際上公認的標準治療手段就是幫助患者長時間維持疾病緩解，以便於患者能夠接受同種異體或供體捐獻的幹細胞移植進行治療。

【5】Nat Med：重磅級研究！新型抗體藥物或有望徹底治療HIV感染

doi：10.1038/nm.4268

近日，來自洛克菲勒大學的研究人員開發出了一種新型的生物製劑，其或許有望作為靶向作用HIV的潛在療法，相關研究刊登於國際雜誌Nature Medicine上；這種名為10-1074的藥物或許就能夠為研究人員提供一種新方法來抑制HIV高風險個體機體的病毒感染。

研究者表示，這種藥物屬於廣譜中和性抗體(broadly neutralizing antibodies， bNAbs)，這類抗體天然狀況下存在於HIV感染者機體中，雖然有這種抗體，但患者機體的免疫系統卻並不能有效抵禦病毒；研究人員Till Schoofs說道，這項研究是藥物10-1074進行的首個人類臨床試驗，相比其它抗體而言，該抗體能夠同病毒的不同部位結合，此外，該抗體也是目前研究人員鑒別出的最具有潛力的廣譜中和性抗體。

如今研究人員能夠利用抗逆轉錄病毒療法來抵禦HIV感染，這種抗逆轉錄病毒療法體系在20世紀90年代開始使用，儘管其能夠挽救很多HIV感染者的生命，但抗逆轉錄病毒藥物也存在一些明顯的缺點，其往往會引發一些副作用，而且患者需要終生服藥，這就是為何研究人員需要繼續尋找方法來抵禦HIV的原因了，研究人員希望能夠利用廣譜中和性抗體來作為一種治療HIV感染的替代性療法。

【6】Cancer Res：科學家開發具有抗癌作用的新抗體展現免疫治療希望

DOI：10.1158/0008-5472.CAN-16-1456

美國南卡羅萊納醫科大學的研究人員最近設計了一種以抗體為基礎的治療方法能夠靶向引起癌症的TGFβ。

TGFβ是一種細胞因子既可以調節細胞周期也可以被調節Τ細胞（Treg）當作一種信號用以告訴免疫細胞不要攻擊正常細胞。TGFβ也是一個得到廣泛研究的癌症細胞因子，惡性腫瘤會釋放大量TGFβ幫助癌細胞快速分裂同時藉助Treg抑制免疫細胞對癌細胞的殺傷。但是由於正常細胞不能缺少TGFβ，因此很難設計靶向TGFβ的治療方法來治療癌症。

GARP是目前唯一一種已知可以允許TGFβ停留在細胞表面的受體，GARP能夠幫助細胞儲存TGFβ，並且非常重要的是，GARP能夠結合併激活TGFβ。這是否也是癌細胞儲存再釋放TGFβ的一種方式呢？

在這項發表在國際學術期刊Cancer Research上的新研究中，研究人員報道稱GARP在人類乳腺，肺和結腸腫瘤的活檢樣本中存在更高表達，他們認為GARP的高表達提供了對增強腫瘤生長所需TGFβ的儲存能力。

【7】Nat Med：廣泛中和抗體為HIV疫苗開發鋪平道路

doi：10.1038/nm.4187

少量HIV感染者產生具有令人吃驚效應的抗體：這些抗體不僅抵抗這些人體內自身攜帶的HIV毒株，而且也抵抗在全世界傳播的不同HIV亞型。如今，在一項新的研究中，來自瑞士蘇黎世大學和蘇黎世大學醫院的研究人員揭示出哪些因素導致人體形成這些被稱作廣泛中和抗體（bnAbs）的抗體，因而為開發HIV疫苗開闢新的途徑。相關研究結果近期發表在Nature Medicine期刊上，論文標題為「Determinants of HIV-1 broadly neutralizing antibody induction」。

從HIV研究中，我們知道大約1%的HIV感染者產生抵抗不同HIV毒株的抗體。這些bnAbs結合到HIV表面上很少發生變化且在不同HIV毒株中是相同的結構上。這些被稱作「突起（spike）」的由糖和蛋白組成的複合體是唯一的來自HIV本身的而且能夠被免疫系統通過抗體發動攻擊的表面結構。由於這些抗體的廣泛影響，它們成為開發有效地抵抗HIV的疫苗的基石。

【8】兩年兩篇Nature兩篇Science，揭示HIV廣泛中和抗體3BNC117的強效作用

doi：10.1038/nature14411等

多年以來，科學家們在治療HIV感染時一直面臨一個棘手的問題：HIV在人體中變異迅速，隨著時間的推移，將會減少治療的有效性。

再者，開發出的抗逆轉錄病毒藥物（ARV）---延緩HIV體內複製的藥物組合---已極大地改變了對HIV感染的治療。曾經一度被宣判為死刑的HIV感染如今變成一種慢性疾病：病人能夠攜帶HIV存活數十年。

但是這種療法也有不足之處。它的副作用包括腎臟問題、骨密度下降和胃腸道問題。如果一個人停止他或她的治療，甚至只是少服用幾劑藥物，人體內的HIV病毒水平就能夠快速反彈。

來自美國洛克菲勒大學分子免疫學實驗室的Michel Nussenzweig團隊在2011年從一名HIV感染者---這名感染者的免疫系統通過阻止HIV感染和破壞一種特定的被稱作CD4 T細胞的免疫細胞而能夠很好地中和血液中的HIV---體內分離出一種新型的HIV廣泛中和抗體3BNC117。

【9】PNAS：「神奇」抗體將癌細胞變為殺傷性免疫細胞使其自相殘殺

原文報道：Agonist antibody that induces human malignant cells to kill one another

近日，來自美國斯克利普斯研究所的研究人員發現一種將白血病細胞變成殺傷性免疫細胞的新方法。這一重大發現將促進白血病以及其他癌症治療新方法的開發。相關研究結果即將發表在國際學術期刊PNAS上。

研究人員表示："這是一種全新的癌症治療方法，我們將儘快在病人身上進行進一步驗證。"

意想不到的作用

該研究團隊一直在建立和篩選大規模抗體庫方面進行探索，旨在利用大規模篩選的方法找到能夠結合特定靶向目標或激活特定受體的治療抗體。在過去幾年中，他們已經成功發現了一些能夠激活骨髓細胞受體的抗體藥物，這些抗體能夠激活未成熟骨髓細胞的生長因子受體，誘導它們形成特定血細胞類型。

【10】三抗體聯用肺癌不再回來

DOI：10.1126/scisignal.aaa0725

肺癌是世界範圍內導致癌症相關死亡的頭號殺手，目前每年大約有159萬人死於肺癌，而事實上這一數字的出現很大程度上是因為治療後出現癌症複發所導致。導致癌症複發的因素比較複雜，其中對化療藥物及其他藥物的抵抗是導致癌症複發的一個非常重要的因素。

近日，來自魏茨曼科學研究所的研究人員在國際學術期刊science signaling發表了一項最新研究進展，他們提出利用三叉型治療策略可能對於防止肺癌複發具有重要作用。

研究人員指出，他們在一些臨床病例中發現，對一些攜帶EGFR突變的病人進行靶向EGFR信號途徑的藥物治療，但一些病人會在一年之內出現癌症複發，同時還會出現另一個EGFR突變，隨後，研究人員又應用另一種靶向EGFR的抗體藥物進行治療，結果仍不樂觀。為解釋這一藥物抵抗現象，研究人員進行了進一步深入研究。

【11】Cell：抗體注射療法可實現癌症的長期免疫保護

doi：10.1016/j.cell.2015.04.016

在治療腫瘤的過程中我們可能會使用被動注射腫瘤特異性抗體的方法。這種方法的原理是依靠抗體的中和效應將病原體進行識別，從而進一步被體內的巨噬細胞吞噬消滅，即"抗體依賴性的細胞毒性效應（ADCC）"。所以說，本質上這是一種短期的治療方法。這一特點導致ADCC無法對腫瘤造成持續性的免疫效應。

新的技術的出現幫我們尋找，鑒定腫瘤特異性的抗原，包括一些在腫瘤發生過程中新出現的抗原物質（neoantigens）。在最近的一項研究中，來自美國洛克菲勒大學的Jeffrey V. Ravetch與David J. DiLillo通過一種腫瘤特異性抗原的模型分析了被動注射抗體是否能夠引起後續的免疫反應。

首先，他們建立了一類特殊的小鼠腫瘤模型，該小鼠以B6為背景，隨後向體內移植帶有人特異性標籤：hCD20（neoantigen）的小鼠EL-4淋巴癌細胞。之後，作者對這一小鼠進行被動的anti-hCD20的抗體注射治療。結果顯示，野生型小鼠在接受抗體治療後能夠從EL-4癌症中存活，而對照組（PBS注射）則快速死亡。類似地，缺乏FcR的小鼠即使在抗體注射治療後也像對照組一樣快速死亡。