正確認識膿毒症抗菌治療的六個核心問題

膿毒症（sepsis）是針對感染的宿主反應失控引起的危及生命的臟器功能障礙，危重者可發生膿毒性休克，及時合理的抗菌治療至關重要。

國內外指南推薦：在確認膿毒症時應在1h內儘早靜脈使用抗菌藥物，即所謂的搶先治療；在應用抗菌藥物之前留取合適的標本，但不能因為留取標本而延誤抗菌藥物的使用；推薦初始經驗性抗菌治療應包括對抗所有可疑病原微生物的一種或多種藥物；在經驗性抗菌治療時，聯合用藥不超過3-5d，應當實施降階梯。

及時可靠的病原學診斷是指南推薦的膿毒症抗菌治療的關鍵。然而，有樣必釆送檢率不高、陽性檢出率低、檢測結果可靠性差、檢測結果遲後、缺少快速微生物檢測技術、臨床醫生缺乏病原檢測結果解讀能力等，是迄今面臨的境況。

實際情況是，膿毒症患者一旦收入急診或病區多能在近1h內及時得到靜脈使用抗菌藥物，而且臨床醫生為求「保險」初始經驗性「廣覆蓋」聯合使用抗菌藥物十分普遍。

然而由於病原學標本送檢方面存在的諸多問題，能獲得可靠的病原微生物檢測結果的比例很低，致使真正能實現降階梯的比例極低，由此加劇了細菌耐葯的發展。因此需要認真反思，尤其是收治膿毒症的主要科室ICU的醫生亟需關注以下幾點，並希望取得共識。

1 抗菌藥物治療使用前採樣是提高病原檢查價值的前提

獲取感染患者準確可靠的病原檢測結果，是目標性抗菌治療的前提，也是抗菌治療方案調整、包括降階梯的重要依據。儘可能在首劑抗菌藥物使用前留取合格的微生物標本以提高培養陽性率和準確性人所皆知。

然而，國內外一直缺乏感染患者首劑抗菌藥物治療使用前釆樣送檢比例的文獻報道。筆者對浙江大學醫學院附屬第二醫院入住ICU時給予「廣覆蓋」抗菌治療感染病例臨床微生物標本釆樣送檢的回顧性調查中意外發現，雖然入住ICU3d內有樣必釆送檢比例高達96%以上，但僅有33.1%是在ICU的首劑抗菌藥物進入患者體內前釆樣（抗菌藥物使用執行時間和標本釆樣時間均釆用PDA掃描記錄），而且很多患者在入住ICU前在門急診、其他科室或院外已經使用過抗菌藥物，因此想獲得可靠的感染責任菌其實已十分困難，檢測到的多為污染的定植菌和耐葯的伴隨菌，不但對合理用藥起不到指導作用，反而嚴重誤導抗菌藥物選用。

收住重症感染患者的ICU如此，其他科室的標本釆集送檢情況可想而知。詢問ICU醫生，很多認為不能因為標本釆集耽誤用藥時間，事實上從開醫囑到釆集完標本大多可在5-15min內完成，而且新近研究表明，搶先治療膿毒性休克病死率不優於常規治療；也有很多醫生自認為很重視病原送檢，在開具抗菌藥物醫囑同時也開具了病原檢查醫囑，然而並沒有意識到抗菌藥物多在1~1.5h內就開始使用，而大多數患者尚未釆樣。

分析其中原因，筆者發現，臨床醫生沒有積極主動參與釆樣工作，醫生只管開醫囑、護士負責釆樣的醫護分工，以及病原學檢驗電子醫囑常規默認次日早晨5點執行，都是導致首劑抗菌藥物使用前釆樣比例過低的原因。雖然迄今國內外缺乏相關報道，但筆者認為這在國內至少是一種普遍現象。

要改變現狀，期望臨床醫生的主動意識提升或醫院管理加強可能效果有限，改變醫療流程和醫護分工也不容易。筆者應用信息技術，在電子醫囑開具過程建立治療性使用/更改抗菌藥物前有樣必釆的信息化醫囑保障流程，使得全院住院患者首劑治療性抗菌藥物使用前有樣必釆送檢率由原來的不到30%逐步提高並穩定在70%左右，由此帶來細菌培養陽性率、臨床分離菌構成與耐藥性的明顯改善（相關研究結果），充分說明效果顯著。

2 重視微生物標本採集和運送的規範性，糾正錯誤送檢方法

僅提高治療用藥前有樣必釆還不夠，還需要提升病原檢測結果的準確性。準確性與微生物標本釆集和運送是否規範及時密切相關。

標本污染是病原學診斷的頭痛問題。痰標本依然是佔比最高的微生物標本，目前普通咳痰標本合格率不超過30%，即使是氣管插管深部吸痰標本也存在很大問題，關鍵在於釆集時機與方法的錯誤。

至今所有書籍和文獻仍推薦早晨留痰，殊不知沒有幾個微生物實驗室是24h有工作人員在崗能及時接受並處理標本。早晨留取標本，4~5h後才能接種，如何培養出肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等苛養菌以及敏感度好的感染責任菌？

早晨留取標本，通常不能在醫生直視下留取，而大多數微生物實驗室又沒能真正落實痰標本濕塗片初篩制度，明顯不合格標本也基本不退檢，焉能保障檢驗結果的可靠性？

此外，迄今還推薦痰培養連續3d，認為多次檢出同一種細菌才可靠，哪有患者連續多天不使用抗菌藥物？真能連續多天檢出同一種細菌的不是定植菌污染所致就是耐藥性很高的環境常駐菌株，尤其在ICU。

血標本、腦脊液、引流液等無菌體液也因存在污染導致培養假陽性。如果皮膚定植的細菌沒有被殺死，這些細菌將通過針頭污染被注入血培養瓶導致假陽性結果，即使金黃色葡萄球菌也如此，更不用說凝固酶陰性葡萄球菌、棒狀桿菌、微球菌、丙酸桿菌、枯草桿菌等常見污染菌。

年輕護士是釆集血標本的主力，經過血管三通介面釆集血標本的臨床現象比比皆是，導致泛耐葯革蘭陰性桿菌污染菌（尤其是鮑曼不動桿菌和耐碳青黴烯肺炎克雷伯菌）大量檢出，但幾乎沒有臨床醫生了解實情，盲目依據葯敏結果濫用抗菌藥物。

3 專業解讀臨床微生物檢測報告，避免被檢驗結果誤導

病原微生物檢測結果的準確性受眾多因素影響：標本送檢時機、先前抗菌藥物使用、標本類型、標本釆集方法、標本運送的及時性、實驗室檢驗質量等。因此臨床標本的微生物檢測報告需要專業解讀，但依據臨床分離菌株的葯敏結果隨意選用抗菌藥物現象異常嚴重。

患者標本的檢測結果只能稱為臨床分離菌（clinical isolates），它不等於感染責任菌即病原菌（pathogens）。如何區分感染責任菌與污染菌是臨床難題，需結合標本類型、釆集方法、釆集過程的標本污染程度、是否該部位常見感染菌、細菌量、血培養陽性報警時間、臨床治療反應、與先前使用的抗菌藥物葯敏結果的矛盾性等綜合分析，同時要重視抗菌治療過程評估，通過隨訪進一步評估病原檢測結果的可靠性。

特別需要指出的是，氣管插管患者深部吸痰標本鮑曼不動桿菌或念珠菌等培養陽性結果極深地誤導了ICU醫生，造成大量超廣譜抗菌藥物和抗真菌葯的濫用。事實上，ICU環境常駐菌多已有無數次的傳代和抗菌藥物反覆選擇，隨著耐藥性越來越高，致病力則越來越弱。

泛耐葯鮑曼不動桿菌是現今最常見ICU常駐菌，基本上已失去呼吸道侵襲力，但因耐藥性高、環境適應力強，很容易培養陽性。迄今已有足夠動物實驗和臨床證據表明，即使深部吸痰標本泛耐葯鮑曼不動桿菌陽性也不需針對抗菌用藥，可稱之為伴隨菌，真正的感染責任菌常常因敏感度較好，難以在廣譜抗菌藥物使用後檢出。

支氣管樹念珠菌定植極為常見，深部吸痰標本檢出念珠菌同樣不需要針對性抗真菌治療，肺組織有內在防禦機制防止念珠菌對肺組織的侵襲，大樣本屍檢研究以及指南都已有定論。

此外，對ICU感染患者的調查數據表明，血流播散性肺念珠菌病是ICU機械通氣患者念珠菌肺部感染的主要形式，麴黴菌感染很少見，因此ICU患者大量使用廣譜抗真菌葯是不應該的。不能依據呼吸道分泌物念珠菌培養陽性實施初始抗真菌用藥，也不能作為粒細胞缺乏症發熱患者抗真菌用藥依據，除非有其他部位侵襲性念珠菌感染證據。

臨床病原微生物監測數據同樣需要專業解讀。由於臨床醫生缺乏應有重視，選擇性送檢情形突出，輕中度感染、普通患者、普通病區微生物標本送檢率低，而疑難和危重感染、醫院內感染、ICU等患者則反覆送檢。

此外，抗菌藥物使用前留取標本比例很低，痰等非無菌部位標本佔比高，實驗室檢驗質量和數據處理不科學等，導致臨床分離菌構成比和耐葯監測數據遠高於臨床實際，如果不切實際地以當地細菌耐藥性監測數據作為經驗性選擇抗菌藥物依據，必定會造成廣譜抗菌藥物的過度使用。

因此，只有有效解決抗菌藥物使用前標本送檢率、檢測陽性率和檢測結果的準確性，獲得貼近臨床實際的本地區及醫院大樣本臨床分離菌株病原譜構成、耐藥性數據，才能真正發揮抗菌藥物臨床應用指導價值。

4 科學解讀「降階梯治療策略」避免隨意「廣覆蓋」

2001年3月在比利時布魯塞爾召開的第21屆急診醫學及加強監護國際研討會上首次提出重症感染抗菌藥物使用的降階梯治療策略（de-escalation therapy），建議重症感染尤其合併膿毒症患者在釆集病原樣本後立即給予初始廣譜抗菌治療，保證覆蓋所有可能的病原體（即所謂「廣覆蓋」），並在臨床癥狀改善、病原明確後改用窄譜針對性抗菌藥物，從而降低醫療費用，減低耐葯發生機會。降階梯治療策略得到了國外多項研究結果的支持。

然而給葯容易停葯難！筆者的回顧性調查發現，入住ICU有明確感染證據患者高達69.2%接受了初始「廣覆蓋」用藥，但是能夠在5d內實施降階梯的非常少，2012年和2013年分別只有1.54%和1.49%。

雖然初始「廣覆蓋」治療病例5d內有27.9%感染明顯好轉，還有54.3%雖然無明顯改善但也無明顯加重，但臨床醫師依然未能實施降階梯治療。

分析認為，臨床醫生缺少降階梯意識和臨床微生物標本送檢現狀，是導致初始「廣覆蓋」用藥廣泛但又很少實施降階梯的主要原因。由此導致抗菌藥物不合理使用，包括超廣譜的碳青黴烯類、P-內醯胺酶抑製劑複合製劑以及專性抗陽性球菌藥物和廣譜抗真菌藥物等的高使用率，細菌耐葯後果嚴重。

雖然迄今缺乏其他國內降階梯研究或調查數據，但筆者認為這在國內是一種普遍現象。因此，重症感染初始經驗性抗菌治療必須保證覆蓋所有可能的病原體在我國現階段是不可行的，只會造成過度使用抗菌藥物，加劇細菌耐藥性的進一步發展。

5 樹立正確的合理用藥理念和診療思路

在未獲知細菌培養及葯敏結果前，或無樣可釆時，應根據患者的感染部位、基礎疾病、發病情況、發病場所、既往抗菌藥物用藥史及其治療反應等綜合分析可能的病原體，並結合當地細菌耐藥性監測數據（應專業解讀），制定適宜的抗菌治療方案，待獲知病原檢測結果後，結合先前的治療反應調整用藥方案，是抗菌藥物的經驗用藥原則。

這就要求臨床醫生，首先要熟悉不同感染部位的常見病原體分布；其次得掌握各種抗菌藥物的特點，如抗菌譜/抗菌活性、使用指征、PIVPD特點、安全性資料、附加損害以及藥品性價比等，避免不必要的誤用抗菌藥物：如不必要的靜脈輸注左氧氟沙星、莫西沙星、阿奇黴素等，替加環素、多粘菌素用於顱內感染治療，達托黴素用於肺部感染治療，莫西沙星用於泌尿系統手術預防和感染治療，門急診一曰一次靜脈使用短半衰期抗菌藥物等。

「萬一不能覆蓋到……」是臨床醫生在遇到重症感染時經常「廣覆蓋」使用抗菌藥物的緣由，然而臨床醫學本身就是個概率事件，哪有沒有風險的手術、治療措施？因此不能總是「萬一」，應善於總結臨床經驗和教訓，不斷提升感染診治水平，必要時還得有敢作敢為、勇於擔責的精神。

筆者總結近三十年感染診治臨床經驗，提出了初始經驗性抗菌藥物選擇策略的「概率理論」和「抗菌治療四步曲」：首先依據以上所述縮小感染患者的目標病原菌，針對大概率的目標病原菌實施精準制導式單一用藥，2-4d後全面評估效果，如果感染好轉，只需繼續單一用藥，如無效則考慮其他病原體感染，或查找導致感染治療無效或遷延不愈的原因，甚至可能是非感染性疾病，從而調整治療方案，很大程度上避免了不必要的聯合用藥。筆者近十年來超3000例疑難及危重感染會診經歷深刻體現了以上理論和策略的正確性和可行性。

6 時刻關注感染遷延不愈的影響因素，注重綜合治療

眾多因素會影響抗菌治療效果，感染灶是否得以有效清除、引流是否充分、肺組織是否已復張、藥物組織濃度是否足夠、營養狀態是否得以糾正、是否存在導管相關感染等，發熱、炎症指標增高有時也為非細菌感染性疾病所致。

反覆誤吸導致吸入性肺炎是ICU患者不能及時轉出的重要原因，防誤吸措施較抗菌藥物更為重要。因此，重症感染的治療，需要關注綜合措施，不應過度依賴抗菌藥物。

中華急診醫學雜誌 2016年4月第25卷第4期

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