原發性肝癌的規範化診療 - 丁香園

原發性肝癌 )rimary liver cancer，PLC，以下簡稱肝癌）是我國常見惡性腫瘤之一。我國每年死於肝癌約 14 萬人，約佔全世界肝癌死亡人數 50%。由於肝癌起病隱匿，早期沒有癥狀，且多數患者缺乏普查意識，往往出現癥狀才到醫院就診而被診斷為晚期肝癌，晚期肝癌的生存期一般只有 3 -6 個月。正因為如此，肝癌曾被稱為「癌中之王」。經過幾十年的努力，儘管肝癌的診療水平有很大提高，但總體肝癌患者的 5 年生存率並無明顯提高，仍然低於 12%。如何提高肝癌患者的生存率仍然是廣大肝腫瘤臨床工作者的首要任務。 要提高肝癌患者的生存率離不開規範化的診斷和治療。關於肝癌的規範化診療，國際上的一些組織和協會都會定期進行更新，主要包括：美國肝病研究學會（AASID）、美國國家綜合癌症網路舛 C—CN)、亞太肝臟研究學會（APASI）、英國胃腸病學會 (3SG)、美國外科學院 ACS）、巴塞羅那肝癌協作組(3CLC)。近年，中國抗癌協會肝癌專業委員會等組織先後發布了翎干癌規範化診療 2008 版》、《肝癌規範化診療 2009 版> 和《原發性肝癌規範化診治專家共識》，最近又出版了《肝癌規範化診療 2011 舨》。 面對這麼多的指南、規範和共識，許多醫師會感到茫然，要通讀一遍都不容易，更談不上理解、用好、用活。本文在學習相關診療規範的基礎上結合筆者的臨床經驗，簡要地談談對肝癌診療的認識，供肝腫瘤醫師參考。由於原發性肝癌 90% 以上是肝細胞肝癌 hepatocellular carcinoma，HCC），本文中提及的肝癌特指 HCC。 1、早期診斷是提高肝癌療效的關鍵 肝癌的早期診斷並不困難，關鍵是要普及早期診斷的知識，讓老百姓特別是肝癌高危人群具有普查意識。肝癌的高危人群包括：40 歲以上的男性或 50 歲以上的女性，具有 HBV 和或）HCV 感染，嗜酒、合併糖尿病以及有肝癌家族史者。肝癌早期診斷的方法是：檢查血清甲胎蛋白 CVFP）和肝臟超聲檢查 0S），每半年 1 次。這裡要特彆強調的是每半年 1 次，不是普通的 1 年 1 次的體檢，因為肝癌從癌變到發展為中晚期在 10 個月左右，1 年 1 次會錯過發現早期肝癌的機會。 2、肝癌診斷並不難，難在選擇合適的診斷方法 病理學診斷仍然是肝癌診斷的金標準，但肝癌的臨床診斷已得到國內、外的廣泛認可，臨床診斷確立後即可進行治療而並不一定需要病理診斷。肝癌的臨床診斷主要取決於三大因素，即慢性肝病背景，影像學檢查結果以及血清 AFP 水平。同時滿足以下條件中的①+②a 兩項或者①+②b+③3 項時，可以確立 HCC 的臨床診斷：①具有肝硬化以及 HBV 和戧）HCV 感染 [HBV 和戧）HCV 抗原陽性] 的證據；②典型的 HCC 影像學特徵：同期多排 CT 掃描和／或動態對比增強 MRI 檢查顯示肝臟佔位在動脈期快速不均質血管強化，而靜脈期或延遲期快速洗脫。a．如果肝臟佔位直徑≥2cm，CT 和 MRI 兩項影像學檢查中有 1 項顯示肝臟佔位具有上述肝癌的特徵，即可診斷 HCC;b．如果肝臟佔位直徑為 1 -2cm，則需要 CT 和 MRI 兩項影像學檢查都顯示肝臟佔位具有上述肝痦的特徵，方可診斷 HCC，以加強診斷的特異性；③血清 AFP≥400lxg/L 持續 1 個月或≥200lig/L 持續 2 個月，並能排除其他原因引起的 AFP 升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及繼發性肝癌等。 肝癌的診斷方法包括：B 超、CT、MRI、PET-CT、肝動脈造影和活檢。B 超是最常用的檢查，特點是簡便、無創和價廉，隨時可重複，但超聲檢查對技術和經驗的要求最高。B 超常用於普查；術前檢查朗確腫瘤數目、部位、大小、與大血管的關係、有無肝門淋巴結轉移、血管癌栓、腹水等）；術中發現和定位小腫瘤；射頻微波等局部治療時引導穿刺針。超聲對鑒別液性或實質性佔位十分方便；彩色超聲和超聲造影可以動態觀察病灶的血流情況，有助於鑒別良惡性腫瘤。 CT 是目前肝癌診斷最重要的影像檢查之一，診斷肝癌必須要作增強 CT，包括平掃期、動脈期、門脈期和延遲期 4 個時期。肝癌的典型表現為在動脈期呈顯著強化 (vash-in) 和靜脈期／延遲期造影劑的持續消退~vash-out）。磁共振 (VIRI) 一般也需要增強，MRI 的好處是無放射性輻射，組織解析度高，可以多方位、多序列成像，對肝癌病灶內部的組織結構變化如出血壞死、脂肪變性以雙包膜的顯示和解析度均優於 CT 和 US。缺點是不適合於體內有金屬支架、起搏器等金屬植入物者。CT 和 MRI，各有優點，很難說哪一種更好，最好是兩者結合，全面評估。不同醫院、不同醫師掌握和熟悉的程度不同，對檢查的質量和診斷的準確性會帶來一定的影響。 正電子發射計算機斷層成像 PET-CT）的優點是形態和功能顯像兼備，可了解治療前後腫瘤大小和代謝變化；可以了解是否有遠處轉移。PET-CT 的缺點是費用昂貴，診斷肝癌的敏感性和特異性不夠高，且尚未普及，因而不作為肝癌診斷的常規檢查，常用於肝移植前評估以排除遠處轉移。 到目前為止，肝動脈造影是最敏感的影像學檢查，術中注入碘化油，3 -4 周后做 CT 平掃卸碘油 CT) 可以發現 CT 或 MRI 不能顯示的微小病灶 8~Smm)，除極少部分少血供腫瘤外，均可檢出。需要指出的是真正的少血供肝癌在臨床上不到 10%，且 B 超、CT、MRI 顯示的「少血供」不一定是真正的少血供，可能只是腫瘤處於超聲檢查難測血流的部位，也可能是 CT 或 MRI 增強時造影劑劑量、速度不夠等原因沒能顯示血供情況。因而，對 B 超、CT、MRI 顯示的「少血供」肝癌仍可選用肝動脈造影。肝動脈造影同時即可對病灶進行化療栓塞卿通常所說的介入治療），因而，可以說介入不僅是肝癌的一種治療手段，也是一種很好的診斷方法。肝動脈造影是一種創傷性檢查，但十分安全，可用於其他檢查後仍未能確診的患者。此外，即使對於影像學上表現為局限性可切除的肝癌，也有學者提倡術前行肝動脈造影，以明確是否有其他多發小病灶存在。 肝穿刺活檢可以獲得肝癌的病理診斷以及了解分子標誌物等情況，對於明確診斷、病理類型、指導治療、判斷預後都非常重要。肝穿刺活檢總體來說是安全的，發生針道種植的比例約 3.4% 圈。但由於國際上對肝癌臨床診斷的認可，且肝穿刺活檢有一定的風險，因而臨床應用不夠普遍。 3、肝癌治療方法多，關鍵是合理選擇與聯合應用 肝癌的治療方法包括：手術切除、移植、局部治療射頻、瘤內酒精注射、微波、冷凍）、肝動脈化療栓塞介入）、高功率超聲聚焦超聲刀）、放射治療適形放療、調強放療、吖刀、射波刀、螺旋斷層放療系統等）、全身治療化療、免疫治療、抗血管生成治療、靶向治療、中醫藥）、治療基礎疾病肝硬化和肝炎）及各種併發症。 要合理選用各種治療方法，一般來說要遵循和考慮以下幾點原則：①安全、經濟、有效的基本原則，這也是所有疾病治療的最高原則。②肝癌治療要考慮 4 個方面的因素：腫瘤數目、大小、位置、是否有血管侵犯、淋巴結轉移或遠處轉移）；肝功能情況；全身情況及抗病毒治療。③手術切除仍是肝癌治療的首選方法，但臨床上適合手術切除的患者只有 20% 左右。能手術切除的，特別是能達到根治性切除的，儘可能切除。姑息性的切除不一定能給生存帶來好處。④介入治療是肝癌應用最廣的治療，可以說是肝癌的基礎治療。⑤重視抗病毒治療，病毒性肝炎是肝癌的基礎病，文獻報道對乙肝肝硬化者，核苷類抗病毒藥位米夫定）可以減少肝癌的發生同。肝癌患者聯合抗病毒治療有可能減少治療後複發而延長生存。⑥綜合治療永遠是肝癌治療的最佳方案，幾種治療方法聯合應用療效優於單一治療，綜合治療的方案目前尚無統一的模式，值得探索。綜合治療方案的選擇取決於醫師的經驗、疾病情況和患者經濟條件等因素。下面對各種治療逐一作簡要介紹。 3.1 手術 肝功能和全身情況許可是手術的前提。①腫瘤大小上無嚴格限制，一般來說，最好是在直徑 lOcm 以下，因為直徑 >lOcm 的腫瘤常合井多發衛星灶、或血管侵犯，手術常不徹底。②腫瘤的數目最好不要超過 2 個，有時可放寬到 3 個。若腫瘤數目 4 個或以上，一般不適合手術。因為 4 個以上的病灶常提示還有其他多發的小病灶存在，這種情況強力推薦作肝動脈造影和介入治療。即便勉強切除，也多為姑息性，預後不佳。③有血管侵犯、淋巴結轉移或遠處轉移一般不適合手術，此類手術多為姑息性，當然也有部分患者從姑息性手術中獲益。④腹腔鏡肝切除術：適用範圍不廣，適用於腫瘤位置較表淺、近肝邊緣部位，一般為Ⅱ~Ⅵ肝段。具有創傷小、失血少、恢復快等優點。 3.2 移植 ①米蘭標準單個腫瘤直徑≤5cm 或少於 3 個且最大直徑≤3cm）的 HCC 患者，是肝移植中較為嚴格的標準，被國際上廣泛採用。其優點是療效肯定，5 年生存率≥75%，複發率 <10%，僅需考慮腫瘤的大小和數量，便於臨床操作。缺點是：米蘭標準過於嚴格，部分肝移植能獲益的患者被拒之門外；符合米蘭標準的小肝癌行肝移植與肝切除相比，總體生存率無明顯差異，只是前者的無瘤生存率明顯高於後者。②在米蘭標準的基礎上還有其他標準。美國加州大學舊金山分校(JCSF) 標準單個腫瘤直徑不超過 6. Scm；多發腫瘤數目≤3 個、最大直徑≤4. 5cm，總的腫瘤直徑≤8cm；不伴有血管及淋巴結的侵犯）；匹茲堡 Pittsburgh）改良 TNM 標準只將有大血管侵犯、淋巴結受累或遠處轉移這三者中出現任 1 項作為肝移植禁忌證，而不將腫瘤的大小、個數及分布作為排除的標準）。③國內多家單位和學者陸續提出了不同的標準，包括杭州標準、上海復旦標準、華西標準和三亞共識等。④我國 2011 版肝癌診療指南傾向於推薦採用 UCSF 標準。⑤各家標準對腫瘤大小和數目的要求不盡相同；但對於無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移的要求是一致的。⑥肝移植術後仍要重視預防複發，可以進行適當的藥物治療包括抗病毒治療以及化療等），以減少和推遲肝癌複發，但尚缺乏充分的循證醫學證據。 3.3 局部治療射頻、微波、冷凍、酒精注射） ①這些局部治療共同的特點都是通過超聲等影像學工具，直接從體表插入射頻、微波或冷凍針，利用溫度或酒精來毀損腫瘤細胞；②它們較為嚴格的適應證是一致的，即：腫瘤數目≤3 個；直徑不超過 3cm。當然也有用於稍大的腫瘤，但也有治療不徹底的風險；③這些治療對腫瘤位置有一定的限制，最好是腫瘤位於肝的深部。鄰近心膈面、胃腸、膽囊和肝門等外周區域的腫瘤易發生周圍臟器損傷及誘發肝癌破裂籌併發症；侵犯鄰近大血管或腫瘤富血供致熱量損失即「熱沉效應」），造成腫瘤易殘留複發；也不適用於位於影像盲區的肝癌。 3.4 介入 ①適用於多發腫瘤 4 個或以上）、伴有癌栓、衛星灶、包膜不全、或術後 2 個月 AFP 未轉陰者。②許多肝腫瘤醫師認為介入治療對肝功能損害大，但由於肝腫瘤血流量大於正常肝組織，通過減少化療量、緩慢注射碘油等措施，幾乎可以避免把藥物注入正常肝組織內，而使絕大多數藥物進入到腫瘤內，因而，筆者認為良好的介入對肝功能幾乎沒有影響，甚至有部分患者在介入後肝功能反而得到改善。③介入治療安全性高、不良反應小，只要患者全身情況許可，腫瘤不處於最後階段，預計生存時間在 6 個月以上者都可以考慮介入治療。筆者自 2003 年起在擴大肝癌介入治療適應證方面做了一些探索，對於部分肝功能失代償黃疸、腹水、轉氨酶升高）、白細胞和血小板低下、伴有門脈、下腔、右心房癌栓者進行介入治療，證明是安全有效的，有 1 例伴門脈癌栓者生存 4 年，另 1 例伴右心房癌栓者生存 20 個月。筆者提出：假如患者介入後生存時間小於 6 個月，而且死因是肝腫瘤，而不是其他的全身疾病，這樣的介入治療是無益的。 3.5 放射治療 ①放療常用於：腫瘤局限，因肝功能不佳不能進行手術切除；或腫瘤位於重要解剖結構，在技術上無法切除；或患者拒絕手術。另外，對已發生遠處轉移的患者有時可行姑息治療，以控制疼痛或緩解壓迫等。②放療包括三維適形放療 g DCRT)、調強適形放療 (MRT) 和立體定向放療 SBRT)等。③較新的放療設備包括：吖刀、射波刀 6yberknife，又稱賽博刀、電腦刀或網路刀）、螺旋斷層放療系統均屬於立體定向放射治療，是計算機技術、腫瘤實時追蹤技術和放療技術的完美結合。它們並不是一把有形的刀，是將放射能量聚焦產生類似手術刀的效果。它們在肝癌治療上均有一定的療效，但要避免盲目擴大適應證。 3.6 高功率超聲聚焦（超聲刀）一般適用於 3cm 以下的腫瘤，是將超聲波聚焦產生熱量來毀損腫瘤，因而對對肝功能影響小。局限是：在超聲經過的部位不能有氣體和肋骨阻擋。 3.7 糸統治療 ①包括全身化療、免疫治療、抗血管生成治療、靶向治療、中醫藥；②主要適用於：已經發生肝外轉移的晚期患者；雖為局部病變，但不適合手術切除、射頻或微波消融和 TACE 治療，或者局部治療失敗進展者；瀰漫型肝癌；合併門靜脈主幹癌栓和／或下腔靜脈者。以上患者要求肝功能基本正常或接近正常 Child-PughA 級或 B 級）；③對於嚴重肝功能不全 Child-PughC 級）的患者，對症支持治療是惟一的選擇；④現有證據表明，系統治療優於支持對症治療；可以減輕腫瘤負荷，改善腫瘤相關癥狀和提高生活質量，還可延長生存時間和有其他獲益；⑤HCC 是對含奧沙利鉑 OXA）等新型化療方案具有一定敏感性的腫瘤；⑥亞砷酸注射液∈氧化二砷，As，O，）已獲國家食品藥品監督管理局 SF-DA) 批准增加晚期肝癌的適應證；⑦索拉非尼侈吉美）是獲歐美和我國批准用於肝癌的第一個靶向葯，其局限性在於：延長生存的時間僅為 3 個多月；不良反應較大；價格貴每個月約 5 萬元人民幣）；要求患者肝功能為 Child-PughA 或相對較好的 B 級；⑧中醫藥有助於減少放、化療的毒性，改善癌症相關癥狀和生活質量，可能延長生存期，可以作為肝癌治療的重要輔助手段；⑨兔疫治療如應用胸腺肽α1 可以增強患者的免疫功能，具有輔助抗病毒和抗腫瘤作用。 3.8 治療基礎疾病奸硬化和肝炎）及各種併發症 ①對有乙型肝炎和／或丙型病毒性肝炎背景的 HCC 患者，應特別注意檢查和監測病毒載量 q-IBV-DNA／HCV-RNA），如肝炎病毒複製活躍，必須積極抗病毒治療，可以選用核苷類似物、d 干擾素及其長效製劑和胸腺肽 al 等。筆者的 1 項研究發現：對 HBV-DNA＜104 copies／ml 的患者，用拉米夫定或阿德福韋酯紹正）均可延長肝癌介入後患者的生存時間。但對於 HBV-DNA<104 copies／ml 是否需要抗病毒治療尚有待研究。②其他治療包括：保護肝功能、利膽、改善營養狀況、對於合併糖尿病的患者控制血糖、糾正貧血、糾正低蛋白血症、防治消化道出血等，這些治療有助於保證抗腫瘤治療的順利實施及其治療效果。 總之，在臨床實踐中，應全面、綜合考慮腫瘤、肝功能、全身情況、病毒載量、本單位技術力量、患者意願及經濟情況等因素，選擇合適的初始治療。在腫瘤方面數目比大小更重要，腫瘤數目 4 個或以上一般就不選擇手術或移植。一旦有淋巴結轉移、血管侵犯或遠處轉移不考慮移植。 4、診療規範要遵循，臨床創新不可無 診疔規範是對各級醫院的臨床診療起規範指導作用；當然任何規範都不是機械的，也不是一成不變。醫學的進步需要創新、創新就要打破規範、突破常規；創新和突破需要有較好的基礎，應該鼓勵臨床工作者做一些超出診療常規的研究，這樣醫學才會發展，才能讓更多的患者從中受益。 參考文獻： ［1］ 吳飛龍． Tissue-Link 聯合 Cusa 與 Pringle 指捏法對肝癌切除療效的回顧性分析［D］. 中山大學，2010． ［2］ Bruix J，Sherman M． Management of hepatocellular carcinoma:an update［J］． Hepatology，2011，53(3) ∶ 1020 － 1022． ［3］ Omata M，Lesmana LA，Tateishi R，et al． Asian Pacific Associationfor the Study of the Liver consensus recommendations onhepatocellular carcinoma［J］． Hepatol Int，2010，4 (2) ∶ 439 －474． ［4］ 中國抗癌協會肝癌專業委員會，中國抗癌協會臨床腫瘤學協作委員會，中華醫學會肝病學分會肝癌學組． 原發性肝癌規範化診治專家共識［J］． 臨床腫瘤學雜誌，2009，14(3) ∶ 259 －269． ［5］ Kim SH，Lim HK，Lee WJ，et al． Needle-tract implantation inhepatocellular carcinoma: frequency and CT findings after biopsywith a 19． 5-gauge automated biopsy gun［J］． Abdom Imaging，2000，25(3) ∶ 246 － 250． ［6］ Liaw YF，Sung J，Chow WC，et al． Lamivudine for patients withchronic hepatitis B and advanced liver disease［J］． New Engl JMed，2004，351(15) ∶ 1521 － 1531．
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