生物物理所等繪製出人腦前額葉發育的單細胞圖譜

文章來源：生物物理研究所發布時間：2018-03-16近日，中國科學院生物物理研究所王曉群課題組、北京大學未來基因診斷高精尖創新中心湯富酬課題組、北京大學第三醫院喬傑課題組和首都醫科大學附屬安貞醫院張軍課題組合作，繪製出人腦前額葉胚胎髮育過程的單細胞轉錄組圖譜，並對其中關鍵的細胞類型進行了系統功能研究，為繪製完整的人腦細胞圖譜奠定重要基礎。相關研究成果以Single-cell RNA-Seq surveys a developmental landscape of the human prefrontal cortex為題發表在《自然》上。前額葉皮層參與人腦的高級智力活動，是人類思想的重要物質基礎。伴隨著從靈長類祖先進化到現代人類的過程，人類大腦容量增加了三倍，並主要體現在前額葉皮層面積的增加上。前額葉皮層是大腦中最重要的區域之一，具有極複雜且廣泛的神經分布和雙向聯繫，例如前額葉皮層與丘腦、尾狀核、蒼白球、杏仁核、海馬之間有著豐富的直接聯繫，並通過這些結構與下丘腦和中腦之間實現間接的神經聯繫，而這些神經聯繫也是前額葉皮層多種生理心理功能的重要生物學基礎。然而，當前研究對「人腦前額葉到底由哪些細胞組成，這些細胞又是如何在胚胎髮育過程中產生的」等腦科學問題知之甚少。在該研究中，研究人員通過單細胞轉錄組測序發現，動態發育的人類胚胎前額葉皮層主要由神經幹細胞、興奮性神經元、抑制性神經元、星型膠質細胞、少突膠質細胞、小膠質細胞等六大類細胞組成，並進一步把這六大類細胞精確劃分為35個獨立的細胞亞型，深入挖掘了各個細胞類型關鍵基因表達特徵及其重要生物學含義。研究發現，中間前體細胞IPC對神經發生，特別是靈長類動物的神經發生同樣起著重要作用。經過系統數據分析和多層次實驗驗證，研究提出IPC的產生具有兩個關鍵爆發期，一個是在胚胎髮育10周左右，IPC主要由RG大量產生，而另一個峰值則發生在胚胎髮育16周左右，IPC由oRG大量產生。正是通過IPC在這兩個爆發期的形成，數量龐大的神經元才能在短暫的大腦皮層發育時期內快速生成，進而形成結構複雜、功能豐富的前額葉皮層。在前額葉皮層中起著尤為關鍵作用的是眾多神經元細胞。絕大部分新生神經元在人類胎兒出生前就已經開始分化和遷移，但當前研究對這些關鍵神經發育事件的具體發生時間並不清晰。通過對神經元單細胞轉錄組數據的系統分析和深度挖掘，研究首次揭示了在人類大腦前額葉皮層發育過程中興奮性神經元生成、遷移和成熟的三個關鍵階段：8-12周，神經幹細胞大量增殖階段；13-16周，神經幹細胞分化並大量產生新生神經元同時伴隨著新生神經元的遷移階段；19-26周，神經元開始逐漸成熟，表達關鍵功能蛋白並初步形成有功能的神經網路階段。神經元細胞形成具有功能的神經網路的過程是大腦發育的一個非常重要的階段，王曉群課題組利用電生理等手段對人類圍產期26周的前額葉皮層進行了深入功能研究，發現在前額葉皮層中很多神經元已具備正常發放鈉鉀電流的能力，深層腦區神經元已具備發放EPSC和IPSC等功能。此外，該研究也對腦發育領域內一直存在分歧的問題進行了探索。例如抑制性神經元是否能在皮層中原位產生的問題，一種觀點認為皮層的抑制性神經元只來源於位於大腦腹側的神經節隆起區域（ganglionic eminence），並遷移到皮層；另一種觀點認為，有少量抑制性神經元可能是皮層自身原位產生。在該研究中，研究人員通過單細胞轉錄組測序和免疫染色等技術手段發現，在早期前額葉皮層中已存在少量抑制性神經元的前體細胞，但這部分前體細胞大多數處於細胞周期的靜息期，很可能暫時並不具備分裂生成神經元的活性。同時，轉錄組數據分析也表明，前額葉皮層中興奮性神經元的成熟要早於抑制性神經元。王曉群、喬傑、湯富酬、張軍為該研究論文的共同通訊作者，博士研究生鍾穗娟、張書，博士范曉英、吳倩、閆麗盈為共同第一作者。該研究得到了國家重點基礎研究發展計劃、中科院戰略性先導科技專項、國家自然科學基金等的資助。
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