人人都在談的「破解肝癌指紋」，背後到底是啥科學原理？| 菠蘿解讀

這個新聞來自美國加州大學聖地亞哥分校的張康教授和中山大學腫瘤醫院的徐瑞華教授合作發表的一項研究論文。核心是通過檢測血液中循環腫瘤DNA（ctDNA）特定位點甲基化，有望給肝癌早篩和治療帶來重大突破！

這項研究之所以受到那麼多人關注，主要是因為肝癌是中國特色癌症，全世界50%以上肝癌患者都在中國！而且肝癌整體生存率很低，最主要原因之一就是通常發現就是晚期，如果真的能開發更靈敏的早期篩查手段，對中國老百姓意義重大。

關於這件事兒的新聞報道雖然非常多，但關鍵問題其實沒有說清楚。

比如，什麼是血液中循環腫瘤DNA（ctDNA）？什麼是特定位點甲基化？為啥用它能發現肝癌？它什麼時候能上臨床？如果用於篩查，誰最適合用？除了早篩，它還有別的價值么？其它癌症能用類似方法檢測么？等等。

今天就介紹一下這些知識。

（圖）為了這篇文章，我還專門周末去拜訪了張康教授，收穫良多。他是我很敬佩的前輩，既是優秀臨床醫生，又是頂尖科學家。在幹細胞，基因組研究等領域都頗有建樹。

「循環腫瘤DNA（ctDNA）特定位點甲基化」是什麼？

相信99%的人看到這串文字，應該都是懵圈的：每個字單獨都認識，放在一起完全不知道是什麼鬼。

這裡面其實是兩個科學術語，一是「循環腫瘤DNA（ctDNA），二是「特定位點甲基化」。

聊它倆之前，大家要先了解一個詞，叫「液體活檢」：通常是指從血液里尋找腫瘤的蹤跡和特點。

液體活檢是目前最火爆的研究方向之一，因為它是一種無創檢測，有很多優勢。

目前液體活檢大致可以分為兩大類，一類是檢測「循環腫瘤細胞（CTC）」，另一類是檢測「循環腫瘤DNA」。

前者很直接，通過抓取脫離病灶，在血液中亂跑的閑散腫瘤細胞，把它們拿去分析，從而了解腫瘤本身的情況。這就像通過抓捕審問街上的個別小混混，了解本地黑社會整體情況。

後者抓取的是腫瘤細胞釋放到血液中的DNA（循環腫瘤DNA）。血液中之所以有腫瘤DNA，是因為腫瘤其實像一個器官，不斷有細胞生長，也不斷有細胞死亡。腫瘤細胞死亡過程中，可能會釋放出自身的DNA，進入血液循環。通過分析它們，也可能了解腫瘤的特性。這就像通過監控黑社會釋放到社會上的各種信息，包括網路聊天記錄，電話等，來了解本地黑社會情況。

循環腫瘤DNA液體活檢又可以分兩大類：分析突變基因，或分析特定位點甲基化。

這次的研究，屬於 「循環腫瘤DNA中特定位點甲基化分析」這個分支。

不同的液體活檢手段各有優劣，今天就不展開討論了。理論上，甲基化分析有個特定優勢，就是不僅能分析是否有腫瘤細胞，還有可能判斷腫瘤細胞來自什麼組織器官（肺，肝，結直腸，等等）。

通過分析基因突變來找癌細胞大家容易理解，因為癌細胞有著正常細胞沒有的特定基因突變。

那什麼是「特定位點甲基化」呢？為啥它也能幫助檢測癌細胞呢？

因為它是細胞的「指紋」。

甲基化是一種DNA上的化學修飾。腫瘤細胞和正常細胞相比，不僅有特定的基因突變，還有特定的DNA甲基化修飾。後者就是新聞里提到的所謂「癌細胞指紋」。

同樣的基因，不同的細胞？

大家有沒有想過一個問題：人體內的每一個細胞含有的DNA序列和基因其實是一模一樣的。但為什麼有的是神經細胞，有的是肌肉細胞，有的是肝細胞？

如果DNA一模一樣，一個細胞怎麼知道自己應該成為什麼細胞？

其原因是生命密碼其實有兩層：第一層是基因本身，第二層是基因開關。

雖然每個細胞含有基因一樣，但並不是每個基因都會被激活（表達）。取決於哪個基因里哪些被激活，就帶來了不同的細胞。舉個例子，雖然每個細胞都有MyoD基因，但它只在肌肉細胞中被激活。

這就像每個人都有同樣的顏料桶，但拿不同顏料來混合，調出來的顏色和畫出的作品就會不同。

混合不同顏料，能調出不同的顏色；激活不同基因，能造出不同的細胞。

那麼什麼東西決定一個基因是否被激活呢？

靠基因的開關。

「DNA特定位點的甲基化」就是一種基因開關。關於基因開關的研究叫做「表觀遺傳學」，夠寫幾本書，今天就不展開了。

每種細胞里都有很多開關，而且開關的組合是不同的。它們決定了一個細胞裡面，哪些基因表達多，哪些表達少，哪些不被表達。

就像下面這個圖：

不同細胞里基因（燈）都是一樣的，但開關情況不同。「哪個燈開，哪個等關」這種信息，就是所謂細胞的「指紋」。看到哪種指紋，就能推論出是什麼細胞。

這次研究核心成果是什麼？

主要有三點：

（1）發現了肝癌細胞的特定開關組合，也就是肝癌的「甲基化指紋」；

（2）證明了通過分析血液里的DNA，就能辨認是否存在這個「指紋」，從而判斷是否有肝癌（癌症篩查），風險如何（預後判斷）；

（3）通過監控血液里肝癌「指紋」變化，能夠判斷治療效果，以及是否複發（腫瘤監控）；

相比目前臨床上常用的肝癌標記物，比如甲胚蛋白（AFP），新技術的敏感性和特異性都提高了許多倍，因此有可能顯著改變肝癌篩查和治療的效果，最終提高肝癌的存活率。

除了肝癌早篩，還有別的應用么？

雖然新聞的關注點都在肝癌早篩，但這次研究的價值遠不止如此。

液體活檢技術在腫瘤早期篩查（有沒有腫瘤），預後判斷（高危還是低危），治療效果監控（有沒有效），複發預警（有沒有複發）等方面都有巨大價值。

事實上，這篇論文中也簡單展示了「肝癌指紋」在早篩之外的一些應用。

比如預後判斷。

由於高危和低危的肝癌「甲基化指紋」是不同的。通過檢測肝癌是「高危指紋」還是「低危指紋」，再結合其它臨床特徵，能幫助判斷肝癌有多危險。

再比如監控治療效果和複發預警。

通過監控「肝癌甲基化指紋」變化，就能判斷腫瘤是否複發。從結果來看，它比目前用的甲胚蛋白更加敏感。

比如下面這位患者，做手術後腫瘤顯著縮小，但甲胚蛋白（AFP）卻沒有什麼變化。但「甲基化指紋」顯著降低，而當疾病出現進展的時候，甲基化指標再次升高。在這個例子里，甲基化指紋比AFP更好，因為它和真正的疾病情況更加吻合。

誰適合用這個做早篩？

癌症的早篩，是癌症防治的一個重要方向。和其它癌症篩查產品一樣，首先推薦的是高危人群篩查。

誰是肝癌高危人群呢？攜帶乙肝病毒，丙肝病毒，脂肪肝，肝硬化，有肝癌家族史等等。這些人群得肝癌的概率顯著提高，因此篩查價值更大，性價比更高。

基於這次的研究，廣州一家公司已經成功的研發了診斷試劑盒。預計年底前就會在中山腫瘤醫院、西京醫院和華西醫院開始嘗試。目前還不清楚到底開始是用到患者的治療監控，還是健康人的癌症篩查。

同樣的技術能用於其它癌症類型么？

可以！

從理論上講，這種方法是普適的。只要比較不同癌細胞和正常組織，就可能找到所有癌症類型的「甲基化指紋「。

據張康教授介紹，他們其實已經在尋找，甚至已經找到了肺癌指紋，乳腺癌指紋，結直腸癌指紋，胃癌指紋，胰腺癌指紋等等。

大家都知道胰腺癌死亡率極高，最大原因就是它早期沒有任何癥狀，也沒有好的篩查方式，一般發現就是最晚期。如果能通過甲基化指紋發現早期胰腺癌，那通過手術，放療等局部治療，甚至可能徹底治癒。

暢想未來，最理想的情況，是開發一個產品，一次性檢查所有主要癌症的甲基化指紋，成功的話，還真的可能實現「一管血查癌症」。

當然，檢查越多位點，對技術要求越高，難度也越大。但隨著科學技術進步，咱們有理由保持樂觀。

無法迴避的最後一個問題

我知道中國廣大吃瓜群眾一定會問：這個研究這麼牛，不會得諾貝爾獎啊？

菠蘿遺憾告訴大家：「不會」。

諾貝爾獎是獎勵最原創工作。而通過檢測癌細胞的「指紋」，來幫助篩查和治療，本身並不是新鮮事兒，這方面科研已經做了好多年。

但這次的研究的價值不可低估，原因是多方面的，包括（1）它樣本量很大，有近兩千例，應該是全世界目前為止最大規模的甲基化液體活檢臨床研究。（2）它確實解決了一些技術難題，讓檢測結果更加靈敏和可靠。（3）研究成果已經商業化，估計很快就會應用到臨床上，直接幫助醫生和患者。（4）它展示了美國前沿技術結合中國豐富臨床資源，強強聯合，能做出世界領先的研究成果。

最近政府和總理正好提出要「集中優勢力量攻關疑難高發癌症」，肝癌肯定是重中之重。

恭喜張康教授和徐瑞華教授的團隊，也期待看到更多優秀科研成果，能造福中國百姓！

參考文獻：

1：Circulating tumour DNA methylation markers for diagnosis and prognosis of hepatocellular carcinoma, Nature Materials (2017)

2：DNA methylation markers for diagnosis and prognosis of common cancers.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Jul 11;114(28):7414-7419.

3：Liquid biopsy: monitoring cancer-genetics in the blood. Nature Reviews Clinical Oncology. 10 (8): 472–484.

4：Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumour DNA.Nature Reviews Cancer 17, 223–238 (2017)

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