遵循「規範」 踏實前進 不斷提高我國 產前診斷水平

摘要：多胎妊娠不僅存在常見的孕期併發症如妊娠期高血壓疾病、妊娠期肝內膽汁淤積症、胎膜早破、早產、胎兒畸形等的發病率高於單胎，而且還存在很多其特有的母兒併發症，孕產婦和圍產兒死亡率顯著增加。多胎妊娠的早期診斷、規範的孕期管理和監護對改善不良妊娠結局具有重要意義。

產前診斷是預防出生缺陷的重要措施，經過數十年的不懈努力與探索實踐，我國產前診斷在網路建設、技術進步和普及以及服務能力等方面均取得很大的進步。從最初零星分散的產前診斷科室，發展到目前全國大部分地區初步形成的產前篩查-產前診斷-干預和出生缺陷監測工作的三級網路；從最初的唐氏綜合征產前篩查與診斷技術，發展為更寬範圍的胎兒遺傳物質異常及形態學異常的產前診斷技術體系。但是，目前我國的產前診斷水平參差不齊，服務能力與群眾要求還有不小的距離，此時重溫相關技術規範、重申質量管理的重要性，審視成本/效益比的合理性，對於促進我國產前診斷工作進一步發展具有重要的現實意義。為此，有必要就產前診斷相關技術規範、質量控制方法、新技術開展以及衛生經濟學原則(價值醫學)等熱點問題逐一進行闡述，希望引起全國同道的關注。

標準化胎兒結構篩查技術的普及與提高是產前診斷工作最重要的基礎

我國出生缺陷監測數據表明，胎兒結構畸形發生率位於出生缺陷的首位，占整個出生缺陷構成的65%左右^[1]。如果能早期發現致死或嚴重致殘的胎兒畸形，及時干預，將對減少孕婦的妊娠併發症、保障其身心健康有重要意義；而即便是輕度畸形，如能及時發現，也可為尋找遺傳病因、排除遺傳綜合征提供了可能。故高水平的胎兒結構篩查及其技術普及是產前診斷工作最重要的基礎。

歐洲17個國家先天畸形與雙胎協作組(European Concerted Action on Congenital Anomalies and Twins，EUROCAT)報道，11種嚴重先天畸形在妊娠24周前的產前診斷率為38%~88%^[2]。不同地區、不同類型的先天畸形產前診斷率存在巨大差異，提示提高一線超聲醫生的技術水平，提高圖像質量非常重要。良好的圖像質量控制是提高胎兒畸形產前診斷水平的保證。為了提高圖像質量管理能力，也為了超聲胎兒結構篩查技術培訓的需要，引進了「標準化」的概念^[3]，從技術層面規範胎兒超聲檢查。

磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術的發展，促進快速掃描序列應用於胎兒臨床檢查。胎兒MRI因其具有視野大，軟組織解析度高，且不受孕婦肥胖、羊水量、胎兒體位、含氣器官和骨骼的影響以及可精確進行多切面的掃描等特點，成為胎兒畸形產前診斷的二線檢查手段，可補充胎兒超聲檢查的不足。就檢查部位來講，MRI對中樞神經系統優勢最明顯^[4]，但對心血管系統異常、肢體異常和椎體畸形的顯示難度較高，有時不如胎兒超聲。故在選擇胎兒MRI檢查時應把握好適應證。

合理應用遺傳學檢測新技術，提高遺傳綜合征產前診斷率

一些胎兒結構異常在出生後甚至在宮內可以得到治療，但如果結構異常只是遺傳綜合征的「冰山一角」，則即使糾正結構異常後也不能獲得正常人的生活質量。因此，面對結構畸形胎兒產前諮詢時，常建議行遺傳學檢測，儘可能排除遺傳綜合征。近年快速普及的染色體微陣列技術(chromosomal microarray analysis，CMA)是此類胎兒遺傳學診斷的很好方法，資料顯示，CMA與傳統細胞核型相比，遺傳學檢測解析度大幅度提高(從5~10 Mbp到1~700 bp)，意味著CMA能發現更多的臨床相關染色體片段重複或缺失^[5-6]。如何在臨床用好此類新技術，使之達到較好的成本/效益比，值得探索。哪種解析度的CMA平台最適宜？不同的超聲異常與什麼樣的檢測範圍匹配？美國醫學遺傳學和基因組學學會(the American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG)提出對於全基因組CMA平台，至少應能檢出400kb以上的重複或缺失^[7]。2013年美國婦產科醫師學會(the American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)針對CMA在產前診斷中的應用提出了明確的適應證，建議超聲提示一項或多項結構異常時進行CMA檢查^[8]。2014年我國也發表了CMA在產前診斷中應用的專家共識，指出產前超聲檢查發現胎兒結構異常是進行CMA檢查的適應證，建議在胎兒細胞染色體核型分析的基礎上進行，對細胞核型分析正常或者在胎兒細胞核型分析結果不能確定染色體畸變部位時，建議採用CMA技術進一步分析以明確診斷^[9]。但目前CMA成本仍然較高，且具有檢測的局限性如不能檢出染色體平衡易位、相對小比例的嵌合核型等，CMA是否能替代細胞核型分析，何為其恰當適應證，也需要我們在未來的應用中探索研究。相信隨著基因晶元成本的下降和遺傳學分析能力的不斷提高，CMA在產前診斷中的應用將更加有效和有序，並能達到最佳的效益。

由於目前胎兒細胞核型分析仍然是我國產前診斷的基本技術，也是診斷染色體疾病的金標準，重溫產前診斷中細胞遺傳學的技術規範，有助於我們在現階段的技術水平上提高遺傳綜合征的產前診斷率。

通過小試、中試，探索新技術臨床轉化問題的解決方案

蓬勃發展的遺傳學檢測新技術及其快速臨床轉化，尤其是在新技術成本尚高的階段，也給衛生經濟學原則帶來巨大衝擊^[10]。如無創胎兒DNA非整倍體異常的產前檢測(non-invasive prenatal testing，NIPT)，通過對母血中胎兒DNA的高通量測序，檢測胎兒21、18、13號染色體三體的可能性。就這3對染色體而言，其檢出率高、假陽性率低，可減少介入性產前診斷的需求^[11-13]。但值得注意的是，目前該技術成本較高，其價格是母血清學篩查的15~16倍，特別是該技術目前檢測的目標出生缺陷很少^[14]。開展小試、中試等臨床試點工作，確定合理的臨床適應證、技術流程和質控方案，是NIPT全面走向臨床的重要過程^[15-16]。目前21-三體綜合征約佔我國總體出生缺陷構成的2.6%，18-三體綜合征和13-三體綜合征的發病率則更低^[1]。那麼在我國現有的經濟水平下，對這2.6%的出生缺陷採用何種篩查策略更為經濟有效，值得探索。

探索特殊群體的產前篩查與診斷方法，提升產前診斷能力

隨著各種技術的發展，產前篩查與診斷不再局限於單胎妊娠，篩查與診斷的時機也可以前移至胚胎植入前。

雙胎妊娠絨毛膜性的不同，決定了產前診斷取樣的胎兒數以及後續胎兒宮內治療方案的選擇，所以在孕早期超聲確定雙胎絨毛膜性是雙胎妊娠的篩查與診斷的基礎。由於其血清學篩查的檢出率不能達到單胎妊娠的檢出率^[17]，目前不推薦雙胎妊娠的母血清學篩查。NIPT能否廣泛應用於雙胎妊娠還需進一步探索^[18-19]。目前雙胎的主要篩查手段是超聲測量胎兒頸項透明層(NT)厚度和結構篩查。但由於胎兒體位等因素常會影響篩查質量，因此規範的超聲篩查，嚴格的圖像質量控制更為重要。

單細胞遺傳診斷技術和輔助生殖技術的進步，促進了植入前胚胎遺傳學診斷(PGD)和植入前胚胎遺傳學篩查(PGS)技術的快速發展。規範應用PGD、PGS技術，就是要把握PGD、PGS的適應證，PGD、PGS前應客觀地說明該技術的優點和局限性，且告知妊娠後尚須行常規產前診斷^[20]。

多學科合作，提升產前諮詢水平

產前診斷存在較高的風險，其檢測結果具有不確定性，需要高新技術的支撐。超聲技術的發展，使越來越多的胎兒結構異常能在產前發現，這些異常形態胎兒的預後到底如何？哪些需要終止妊娠？哪些需要遺傳學診斷？哪些需要接受宮內治療，其效果如何？宮內治療的花費如何？隨訪間隔？諸如分子核型、基因測序等遺傳學檢測結果是否正常等，都是患者渴望了解、我們必須回答的問題。目前的現狀是新技術快速發展和跟進，而臨床諮詢能力明顯滯後。如對於CMA檢測的結果，往往存在一些染色體微缺失、重複的產前表型的未知、已知致病基因產前表型異常的表達譜的未知以及產前檢出的「無癥狀胎兒」遺傳缺陷外顯率的未知。所以產前診斷結果的諮詢最好要有一個包含超聲、MRI、產科、兒科、遺傳、內外科以及感染科等在內的多學科專家團隊，需要具有胎兒發育相關的專業知識，有時甚至還涉及到倫理、法律法規等問題的處理^[21]。打造多學科團隊是提高我們產前諮詢能力的需要。

綜上，隨著出生缺陷干預技術的發展，社會需求的增加，建立符合我國國情的出生缺陷干預模式是我國產前診斷工作者面臨的實際問題。如構建集產科臨床、形態學檢測、遺傳學實驗室、遺傳諮詢等整合一體的產前診斷組織結構框架及工作模式；不斷完善產前診斷多學科知識的儲備、專業知識和技能的掌握以及新知識的及時跟進的隊伍建設；建立完整的質控體系，加強產前診斷整體的質量管理；建立成熟的社區-產前診斷機構-省級產前診斷中心的產前診斷技術服務三級網路，推進產前診斷技術的覆蓋；積極開展新技術試點，規範在先，由點及面地推進等。相信經過產前診斷工作者的努力，必將開創我國出生缺陷防治領域的新局面。