指南共識 | 氨磺必利治療精神分裂症臨床應用專家意見

06-24

目錄
一、藥理機制及葯代動力學
二、氨磺必利使用的國內外循證證據及指南推薦
三、臨床應用（急性期/鞏固期/維持期治療；以陰性癥狀為主的患者；換藥策略；注意事項；不良反應的處理）

文獻索引：梁英, 劉登堂, 司天梅,等. 氨磺必利治療精神分裂症臨床應用專家意見[J]. 中國心理衛生雜誌, 2017(6):425-431.

氨磺必利是2010年在中國上市的一種第二代抗精神病藥物。一系列上市前後的臨床研究和實踐經驗，特別是基於我國人群的研究數據，為氨磺必利的推廣應用提供了證據支持。

為進一步優化氨磺必利的臨床使用，改善患者預後，在綜合近年循證證據和臨床實踐經驗的基礎上我們撰寫了本文，以期對氨磺必利的臨床規範化用藥起到一定的指導作用。

精神分裂症是一種臨床表現為思維、情感、意志及行為等異常的嚴重精神疾病，終生患病率約為1%。藥物治療是精神分裂症的基本治療手段。2000年以來，國內外有關精神分裂症的診療指南不斷推陳出新，對抗精神病藥物的合理選擇給出了明確的規範化指導。其中，《世界生物精神病學聯盟精神分裂症生物治療指南》（WFSBP）、《哈佛南岸精神病學住院醫師培訓項目精神分裂症藥理學治療規程》以及《中國精神分裂症防治指南》、皇家澳大利亞及紐西蘭精神科醫師學會（RANZCP）《精神分裂症及相關障礙管理的臨床實踐指南》均推薦氨磺必利作為治療精神分裂症的一線藥物。然而，指南中缺少對氨磺必利全部用藥情況的詳細描述。

與此同時，氨磺必利在中國患者中的療效與安全性：8周、前瞻性、開放性、多中心、單組研究（The effectiveness and safety of amisulpride in Chinese patients with schizophrenia： An 8-week, prospective, open-label, multicenter, single-arm study, ESCAPE）的進行對國內人群應用氨磺必利建立了良好的數據和經驗支持。在國內外指南及循證證據的基礎上，結合多位專家的臨床用藥經驗撰寫了本文，目的在於為臨床醫生提供全面、可靠的氨磺必利用藥指導。

一、藥理機制及葯代動力學

氨磺必利主要拮抗D2、D3受體，具有獨特的雙重作用機制。高劑量氨磺必利拮抗中腦-邊緣系統突觸後膜多巴胺D2/D3受體，阻止過多的多巴胺與突觸後膜受體的結合，使多巴胺能神經元興奮性降低並恢復正常，緩解陽性癥狀。低劑量氨磺必利能夠拮抗中腦-皮質通路突觸前膜多巴胺的自身受體，增加多巴胺的合成與釋放，從而增加多巴胺傳遞，緩解陰性癥狀。

基於這種雙重作用機制，氨磺必利對陽性癥狀或陰性癥狀為主的精神分裂症患者均具有良好的療效。同時，氨磺必利對D3受體的選擇性高於第一代抗精神病藥物，使其在發揮治療作用同時錐體外系不良反應的風險低於第一代抗精神病藥物。另外，由於氨磺必利與其他非多巴胺受體的親和力較低，如5-HT受體、組胺H1受體、毒蕈鹼M受體、α-腎上腺素能受體和β-腎上腺素能受體等，因此不易引起體重增加、嗜睡、便秘等不良反應。

氨磺必利在體內主要消除途徑是腎臟，約50%-70%的藥物以原形從尿液中排出，10%-15%在肝臟通過非細胞色素P450酶的吡咯烷環氧化、羥基化等反應形成代謝產物從尿液中排泄，這提示氨磺必利的血葯濃度受細胞色素P450酶抑製劑或誘導劑的影響比較小，另有約15%的藥物經膽汁分泌通過腸道排泄。

二、氨磺必利使用的國內外循證證據及指南推薦

1. 首發精神分裂症以及精神分裂症樣精神障礙患者抗精神病藥物治療後的應答與緩解：開放隨機臨床研究（EUFEST）

EUFEST研究是由14個國家50個中心參與的多中心臨床試驗。研究目的是比較氟哌啶醇（1-4mg/d）、氨磺必利（200-800mg/d）、喹硫平（200-750mg/d）、奧氮平（5-20mg/d）及齊拉西酮（40-160mg/d）等藥物對首發精神分裂症的療效。共入組498例患者，治療時間為12個月。氨磺必利組及奧氮平組12月治療有效率（PANSS減分率≥50%）為67%，齊拉西酮56%，喹硫平46%，氟哌啶醇37%。奧氮平12月緩解率41%，氨磺必利40%，齊拉西酮28%，喹硫平24%，氟哌啶醇17%。

2. 氨磺必利在中國患者中的療效與安全性：8周、前瞻性、開放性、多中心、單組研究（ESCAPE）

ESCAPE研究入組316例精神分裂症患者，平均劑量為（678±225）mg/d，劑量範圍為100-1200mg/d，治療時間8周。臨床癥狀明顯改善（PANSS減分率＞50%）的患者比例為73.3%，56.6%的患者在治療的第2周末起效（PANSS量表減分率≥20%），陽性或陰性癥狀為主的患者均有較好療效，無與研究藥物相關的嚴重不良事件，重度不良反應的發生率低於3%。提示氨磺必利對於中國的精神分裂症患者具有較好的療效，且安全性高，值得臨床進一步推廣使用。

3. 15種抗精神病藥物的療效及耐受性比較meta分析

Leucht等在Lancet雜誌上發表了1篇「15種抗精神病藥物的療效及耐受性的比較-meta分析」，旨在對臨床常用的抗精神病藥物的療效、全因中斷率的風險及主要不良反應進行排序。共納入212項抗精神病葯治療精神分裂症急性期隨機雙盲對照試驗，結果顯示氨磺必利的療效僅次於氯氮平；各種原因導致治療中斷比例最低的是氨磺必利，最高的是氟哌啶醇；不良反應的比較發現：錐體外系不良反應最少的是氯氮平，最多的是氟哌啶醇；體重增加最明顯的是奧氮平，最少的是氟哌啶醇；催乳素增高最明顯的是帕利哌酮，最小的是阿立哌唑；QTc延長最明顯的是舍吲哚，最小的是魯拉西酮；鎮靜作用最少的是氨磺必利，最大的是氯氮平。

4. 哈佛南岸精神病學住院醫師培訓項目精神分裂症藥理學治療規程

2013年哈佛南岸精神病學住院醫師培訓計劃綜合既往發布規程與2005年國際精神藥理學規則系統，以及一系列新的循證醫學證據，制定了新的精神分裂症藥物治療規程。該規程權衡了精神分裂症急性期和長期治療的療效、不良反應及耐受性，結合最新的循證醫學的證據，提出對於首發/初始治療精神分裂症患者的藥物選擇，推薦氨磺必利、阿立哌唑、利培酮及齊拉西酮作為一線用藥。由於嚴重的體重增加等不良反應，奧氮平與喹硫平並不作為一線用藥選擇。

5. 澳大利亞及紐西蘭皇家精神科醫師學會指南（RANZCP指南）

2016年RANZCP指南基於最新循證證據，內容包括超高風險綜合征、首發精神病與長期精神病的管理，以及精神病相關的藥物使用，旨在為精神分裂症及相關疾病的臨床管理提供指導意見。該指南推薦氨磺必利、阿立哌唑、喹硫平、利培酮與齊拉西酮作為首發非情感性精神病的一線用藥，而奧氮平則被推向首發非情感性精神病患者的二線用藥。

三、臨床應用

精神分裂症的治療強調整合治療的理念，即精神分裂症治療與康復一體化，其中包括了藥物治療、社會技能訓練、家庭心理教育、主動式社區治療、支持性就業以及對共病的整合治療等諸多方面，是一個綜合管理的過程。以下重點介紹氨磺必利在藥物全病程治療中的臨床應用。

1. 急性期治療

（1）首發患者的應用

首發精神分裂症患者大多數病程較短，年齡較輕，達到康復和回歸社會的可能性較大。這類患者通常對抗精神病藥物更為敏感，療效更好，但對治療相關不良反應亦較敏感，因此，臨床醫生需要更謹慎地權衡治療藥物所產生的可能獲益及不良反應。對於首次發作的患者，「哈佛南岸精神病學住院醫師培訓項目精神分裂症藥理學治療規程」與「中國精神分裂症防治指南」均推薦氨磺必利作為一線用藥。

氨磺必利對以幻覺妄想為代表的陽性癥狀具有顯著的療效，初始劑量為200-400mg/d，1周內逐漸增加劑量至600-1200mg/d。達到目標治療劑量後，應持續治療觀察6-8周，並定期評定療效和安全性，可根據療效和不良反應對目標治療劑量進行適當調整。對於住院治療、年輕無軀體疾病或興奮激越的患者，可適當加快滴定速度，或者在初始治療時，與苯二氮?類藥物聯合使用。聯合苯二氮?類用藥時間一般不超過2周，隨著激越癥狀的改善，逐漸減量直至停葯。

（2）複發患者的應用

此類患者在藥物療效和不良反應方面相對敏感性較低，在起始治療劑量、目標劑量、完成劑量滴定時間等治療學策略均可採取相對積極的方法，以便儘快控制或緩解臨床癥狀和行為問題。WFSBP指南指出對於複發和多次發作精神分裂症患者，氨磺必利的證據級別為A，推薦等級為1。Meta分析亦顯示，氨磺必利的療效僅次於氯氮平，且中斷治療率低。另外，反覆發作的患者常合併抑鬱癥狀，氨磺必利對抑鬱癥狀有治療效果，因此同樣適合治療伴有抑鬱癥狀的精神分裂症患者。

氨磺必利起始劑量推薦400-600mg/d。根據病情嚴重程度不同，劑量可相應調整，如年老體弱、伴有軀體疾病或已知對藥物不良反應敏感者，起始劑量為400mg，每日1次給葯，對於住院治療或興奮激越明顯的患者，一般從600mg/d甚至更高劑量起始，按照200mg+400mg方式每日給葯2次，在1周內逐漸增加至治療劑量。大部分患者目標劑量為800-1000mg/d，最大劑量為1200mg/d。

2. 鞏固期治療

應繼續使用氨磺必利原有效劑量鞏固治療至少6個月，促進急性期癥狀的進一步改善，不應減量。在用藥過程中需密切監測藥物的不良反應，常見有錐體外系癥狀和催乳素水平升高等。需告知患者及家屬隨意減量或停葯的危害，增加患者服藥的依從性，降低因劑量不足而導致的複發風險。加強心理社會支持性干預，促進患者社會功能的恢復。

3. 維持期治療

應繼續使用鞏固期有效的氨磺必利劑量維持治療，以不引起複發為準。用藥過程中持續監測藥物不良反應，若療效穩定且未出現不能耐受的不良反應，儘可能不換藥。療程視患者個體情況而定，首次發作的患者維持治療至少2年，5年內2次及以上發作者應長期維持治療。

4. 以陰性癥狀為主的患者

陰性癥狀主要表現為精神功能的減退或缺失，包括情感平淡、言語貧乏、意志缺乏、無快感體驗、注意障礙。對於陰性癥狀為主要表現的患者，氨磺必利也有較好的療效。推薦劑量為400mg/d以下。基於我國ESCAPE研究結果，複發的以陰性癥狀為主患者的有效治療劑量通常為400-600mg/d。

5. 換藥策略

因為使用其他抗精神病藥物療效不佳或者不能耐受的精神分裂症患者，可以考慮換用氨磺必利治療。

臨床常見換藥方法包括立即換藥、交叉換藥和重疊聯合減量換藥3種。換藥策略需遵循個體化原則及考慮葯代動力學特點。立即換藥即突然停止服用原葯，可能會出現癥狀反跳及撤葯反應，如焦慮、失眠、噁心嘔吐、肌肉疼痛甚至意識障礙，不自主運動障礙，反跳性靜坐不能、肌張力障礙、類帕金森反應，甚至出現惡性綜合征。因此對立即換藥一般不作推薦。立即換藥主要適用於原葯造成急性或嚴重不良反應如粒細胞缺乏症、嚴重心電圖異常等情況。

交叉減量指逐漸減少原先使用藥物的劑量，同時在1周時間內逐漸增加氨磺必利的劑量至目標劑量，其不良反應少但可能在前葯減量而氨磺必利未加至目標劑量期間出現原先藥物的療效減退。重疊聯合減量換藥法指維持原先葯的劑量，同時逐漸增加氨磺必利的劑量直至達到目標劑量，並二葯重疊使用2-3周，再逐漸減少原先藥物的劑量。由於二葯重疊治療一段時間，不會影響療效，但可能會增加藥物相互作用及不良反應的風險。氨磺必利較少經過肝臟代謝，採用重疊聯合減量法在二葯重疊治療期間出現藥物相互作用風險較低。

另外，氯氮平及奧氮平等具有較強的抗膽鹼能作用或多受體作用的藥物，換藥時為防止抗膽鹼能作用的反跳，通常整個換藥時間需要2-4周或更長，並短期聯合有鎮靜作用的苯二氮?類藥物可減少換藥過程中出現的失眠和焦慮等癥狀。

6. 注意事項

（1）特殊人群

① 兒童青少年

目前氨磺必利應用於兒童青少年尚缺乏足夠的循證證據。國外有報道1例16歲的精神分裂症患者因抗精神病藥物引起的不良反應最終選擇換用氨磺必利，起始劑量25mg/d，在3周內逐漸增量至600mg/d，療效較好。國內也曾報道對兒童青少年精神分裂症患者採取氨磺必利治療，初始量200mg/d，2周內增至400-800mg/d，療效顯著，不良反應少。

② 妊娠哺乳期婦女

除非獲益超過潛在風險，否則不建議在妊娠期使用氨磺必利。動物實驗中，氨磺必利沒有顯示生殖毒性，但因其阻斷結節漏斗多巴胺通路，引起催乳素水平升高導致生育力下降。妊娠期婦女暴露於氨磺必利的臨床資料非常有限，因此，在妊娠期使用氨磺必利的安全性尚不確定。另外，該葯是否通過乳汁分泌尚不清楚，所以哺乳期間也應禁用氨磺必利。

③ 老年患者

由於老年患者的高敏感性（可產生鎮靜以及低血壓癥狀），指出老年人服藥應當特別注意。

使用氨磺必利時起始劑量要小，滴定速度應緩慢，劑量一般為青壯年的1/3-1/2，並盡量避免合併用藥，避免隨意減葯、停葯和加量。國外報道以氨磺必利100-400mg/d治療老年精神分裂症患者，其療效及耐受性均較好。國內老年患者使用氨磺必利的劑量一般為100-300mg/d，能有效控制老年精神分裂症癥狀，並改善患者生存質量與主觀幸福感。也有報道治療老年精神分裂症時氨磺必利的用量為400-800mg/d，其療效可靠，且無嚴重不良反應。

④ 合併肝腎功能損害者

由於氨磺必利通過腎臟排泄，對於肌酐清除率為30-60mL/min的腎功能不全患者，使用劑量應減半；對於肌酐清除率為10-30mL/min的患者，其劑量應減至1/3。由於缺乏循證證據的支持，故氨磺必利不推薦用於患有嚴重腎功能不全的患者（肌酐清除率＜10mL/min）。氨磺必利極少經肝臟代謝，故輕中度肝臟損害患者使用時不需要調整劑量。

（2）合併物質濫用

精神分裂症患者最常見的物質濫用是酒精與大麻。由於氨磺必利較少經肝臟代謝，且極少與酒精或其他藥物產生相互作用，因此安全性較高，故該葯對伴有物質濫用的精神分裂症患者的治療也有優勢。當前尚未有氨磺必利在精神分裂症合併物質濫用中的劑量推薦，但國內外學者曾報道酒精所致精神障礙患者的氨磺必利治療劑量為400-800mg/d，可快速改善患者臨床癥狀。

（3）氨磺必利與其他藥物合用

氨磺必利氨磺必利主要經腎臟代謝，較少經肝酶代謝，因而與其他藥物合用時，較少會有相互作用。

單葯治療無效者可選擇氨磺必利聯合氯氮賓士療。對於精神分裂症的精神病後抑鬱或精神病伴有抑鬱癥狀，合用抗抑鬱葯療效不滿意者，可以考慮使用碳酸鋰。與鋰鹽、氯氮平合用時，氨磺必利血葯濃度增加。氨磺必利血葯濃度與同藥物劑量、多巴胺佔據、治療應答以及錐體外系不良反應密切相關。其中對錐體外系不良反應的預測，氨磺必利血葯濃度相對劑量而言更為可靠。因此，在聯合用藥過程中監測氨磺必利血葯濃度具有一定的臨床價值。另外，氨磺必利與可能引起尖端扭轉型室性心動過速的藥物如Ⅰa及Ⅲ類抗心律失常藥物，某些精神鎮靜藥物如氯丙嗪，其他藥物如美沙酮等，左旋多巴以及左旋多巴以外的多巴胺能激動劑存在配伍禁忌。

7. 氨磺必利不良反應的處理

氨磺必利總體耐受性良好，由於氨磺必利與非多巴胺能受體幾乎沒有明顯親和力，因此不易引起低血壓與過度鎮靜，不易引起體質量增加，對糖脂代謝影響較小。氨磺必利有潛在的促胰島素分泌作用可能是該葯不影響糖代謝的機制之一。常見不良反應包括錐體外系反應、催乳素升高等。少見的不良反應有：常見高血糖、體質量增加、低血壓等，一般無需特殊處理。罕見不良反應有過敏反應、惡性綜合征、靜脈血栓栓塞、血管性水腫、蕁麻疹等。過量服用氨磺必利可能出現QTc間期延長。

（1）錐體外系反應

較為常見的不良反應是錐體外系癥狀，ESCAPE研究中，錐體外系不良反應發生率為25.9%，靜坐不能發生率為4.7%。處理原則：①類帕金森綜合征可通過抗膽鹼能藥物如苯海索治療，若患者不耐受抗膽鹼能藥物，可使用非膽鹼能抗帕金森藥物如金剛烷胺，急性肌張力障礙可通過肌注或靜注苯扎托品或苯海拉明治療。②靜坐不能可使用β受體阻滯劑或苯二氮?類葯對症處理；③必要時減少藥量、換藥、或停葯。

（2）催乳素升高

氨磺必利使用需注意血清催乳素的升高，臨床可表現為泌乳，閉經，性慾減退、骨質疏鬆、體質量增加等癥狀。ESCAPE研究，25.9%患者出現催乳素升高，8.2%達到了高催乳素血症的標準。目前，大樣本的meta分析認為該藥引起血清催乳素升高的風險缺少可靠數據，有待進一步研究。對於血清催乳素升高而無臨床癥狀的患者，通常不需要特殊處理。有臨床癥狀的患者，可加用阿立哌唑2.5-10mg/d。該葯能降低血清催乳素水平，緩解相關癥狀。如病情穩定者，必要時也可考慮適當降低氨磺必利劑量。有研究認為，二甲雙胍1000mg/d可用於治療抗精神病藥物誘發的精神分裂症女性肥胖患者的閉經，其機制與體重減輕、降低胰島素水平、改善多巴胺張力有關。必要時可以請相關專科會診。

（3）QTc間期延長

不良反應QTc間期延長主要與氨磺必利劑量相關，國外報道的氨磺必利QTc間期延長的病例主要是蓄意服用過量藥物自殺的患者（過量服用氨磺必利，平均劑量為6g），常規劑量導致QTc間期延長尚無確切報告，目前缺乏與安慰劑對照的隨機雙盲RCT研究。在使用氨磺必利治療的過程中，應定期監測電解質與心電圖。

氨磺必利是具有特殊「雙重作用機制」的第二代抗精神病葯，高度特異性結合多巴胺D2/D3受體，而對其他受體的親和力極低。國內外臨床研究顯示，氨磺必利具有良好的抗精神病陽性及陰性癥狀療效，同時體質量增加、代謝障礙等相關不良反應的風險較小，是適合首發及複發精神分裂症患者治療的一線選擇。在精神分裂症患者全病程管理的理念指導下，本共識的制定，冀希臨床醫師在臨床實踐中更好地使用氨磺必利，使更多的精神分裂症患者獲得緩解、康復並回歸社會。

轉自：醫脈通精神科