據WHO統計，各國住院患者發生藥品不良反應的比率在10%～20%，其中5%的患者會因為嚴重的藥品不良反應而死亡。目前全世界死亡的患者中，約有1/3死於用藥不當，藥品不良反應致死占社會人口死因的第4位。 藥品不良反應的發生往往是因為在用藥時忽視了藥物反應的個體差異，即不同患者對相同劑量的同一種藥物，有人可能服用後無任何反應，但有人卻會出現不良反應。造成藥物反應個體差異的因素有許多，包括性別、年齡、體重等多個方面，其中最根本的是遺傳因素。也就是人體內編碼藥物代謝酶、轉運體和受體的基因發生了改變，導致血葯濃度和藥物敏感性顯著不同。所以遺傳因素才是導致藥物反應個體差異的決定性因素。 藥物相關基因包括藥物代謝酶、轉運體和受體基因。凡是其中涉及藥物在人體內的吸收、分布、代謝、排泄等都會影響藥物效應，在體內蓄積時就會出現藥品不良反應。通常情況下，兩個不相關人的DNA序列有99.9%是一致的，但0.1%差異卻包含了非常重要的遺傳信息，造成了人們患病的不同風險和對藥物代謝和作用的不同反應。所以在用藥前，通過檢測患者的藥物相關基因，明確機體對某藥物的敏感程度及發生不良反應的風險，才能科學地決定某一患者最適合的藥物種類和劑量，達到最佳的治療效果，從根本上預防不良反應的發生。 一、Ⅰ相代謝酶基因多態性與不良反應 體內藥物代謝分為Ⅰ相代謝反應和Ⅱ相代謝反應，參與Ⅰ相代謝反應的酶主要是細胞色素P450家族，其中研究較多的有CYP1A1、CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5等。編碼這些酶基因的多態性能明顯影響酶的活性，因而影響藥物在體內的代謝。 1. CYP2D6：這是遺傳藥理學領域研究最早、最為清楚的藥物代謝酶基因，有70多種等位基因。CYP2D6的基因突變造成了代謝表型的差別，根據代謝表型可分為極快代謝型（ultraextensive metabolism，UEMs）、強代謝型（extensive metabolism，EMs）、中間代謝型（intermediate metabolism，IMs）和弱代謝型（poor metabolism，PMs）。如：治療抑鬱症藥物去甲替林是CYP2D6的重要底物，約90%的患者服用75～150 mg/d，即可達到治療血葯濃度200～600 nmol/L。但對於PMs患者，服用75 mg/d，血葯濃度就可達1 300 nmol/L，出現頭暈、疲勞、視物模糊等不良反應，若將劑量減為10～20 mg/d，患者不但獲得良好的治療效果，而且不出現上述不良反應。UEMs患者則相反，服用常規劑量的去甲替林，血葯濃度非常低，需服用300～500 mg/d或更大劑量才能獲得同樣治療效果
[1]。 帕羅西丁為選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑，在體內經CYP2D6 代謝。PMs患者的帕羅西丁消除半衰期為EMs患者的4～6倍，而藥物濃度-時間曲線下面積（area under concentration-time curve，AUC）為EMs患者的6～23倍。帕羅西丁與地昔帕明合用，可使地昔帕明的AUC升高4.8倍，使地昔帕明代謝物與原形藥物AUC的比值降低74%。PMs患者容易出現噁心、厭食、頭痛、不安、無力、頭暈等
[2]。 美托洛爾口服，大約70%～80%通過CYP2D6代謝，主要經兩條途徑：O-去甲基代謝和α-羥化代謝。其中α-羥化代謝是由CYP2D6介導的，生成α-羥基美托洛爾，受CYP2D6多態性的影響。CYP2D6
*10/
*10患者的美托洛爾口服清除率比CYP2D6
*1/
*1患者低40%
[3-4]，更易出現心率減慢、傳導阻滯、血壓降低、心力衰竭加重、外周血管痙攣導致的四肢冰冷或脈搏不能觸及、雷諾現象。因脂溶性及較易透入中樞神經系統，故該系統的不良反應較多，如疲乏、眩暈、抑鬱等。 普萘洛爾也是CYP2D6的重要底物，在不同個體中的血葯濃度最多可相差20倍。中國人群中CYP2D6
*10（C188T）等位基因的突變頻率最高，可達51.6%，是導致中國人群中CYP2D6代謝活性下降的主要原因
[5]。除普萘洛爾外，CYP2D6的底物還包括卡維地洛、普羅帕酮，抗精神病藥物氟哌啶醇、利培酮以及止吐葯昂丹司瓊等。 2. CYP2C19：CYP2C19是另一個常見藥物的代謝酶，其底物有奧美拉唑（OME）、蘭索拉唑（LPZ）、苯妥英、氯胍等。中國人常見的等位基因是CYP2C19
*2和
*3，即G681A和G636A，其突變頻率分別為30%和3.3%，是導致PMs的主要原因。如OME主要由CYP2C19代謝，CYP2C19基因多態性對OME在國人的葯動學和藥效學有明顯影響。口服OME 20 mg/d，PMs患者OME的AUC值約為EMs患者的4倍，腎臟清除率（CL）值僅為EMs患者的1/3～1/4。OME的PMs患者可出現頭痛、耳鳴、眩暈、嗜睡、失眠、焦慮、抑鬱等中樞神經不良反應
[6]。口服LPZ 30 mg/d，AUC值EMs與PMs患者分別為（3.23±1.08）mg·L
－1·h
－1和（11.05±3.23）mg·L
－1·h
－1，生物吸收半衰期（T
1/2ka）分別為（1.96±0.51）h和（4.21±0.53）h，峰濃度（C
max）分別為（1.10±0.34）mg/L和（1.73±0.56）mg/L。EMs個體對LPZ代謝能力明顯強於PMs個體。因PMs個體的消除半衰期能延長2～5倍，AUC和C
max分別是EMs個體的3.5倍和1.6倍，所以PMs個體具有較高的血漿藥物濃度，易發生不良反應，如上腹痛、脹氣、腹瀉、噁心和嘔吐，平均發生率為3%
[7]；還可能出現肝臟的毒性作用，血清ALT與AST一過性升高等。 3. CYP3A4：CYP3A4也是代謝藥物最多的一種代謝酶，目前市場上55%的常用藥物有此酶代謝，如乙醯氨基酚、卡馬西平、洛伐他汀、硝苯地平、長春鹼等。CYP3A4主要通過C-或N-脫烴、C-羥化等反應來代謝藥物，如環孢素在機體內主要通過N-去甲基和甲基羥基化而代謝清除；地西泮主要通過C
3-羥基化而代謝清除。現已發現CYP3A4的變異體近20種。同時，CYP3A4能被多種藥物競爭性抑制或誘導，並受到某些蛋白受體的調控影響，是造成藥物間相互作用和不良反應的重要原因。如大環內酯類抗生素多為14～16圓環的內酯化合物，結構中心連有2～3個氨基糖，在肝臟中經CYP3A4代謝。一般14圓環的紅霉素、克拉黴素、醋竹桃黴素等與肝臟及腸上皮組織中的P450形成複合物的能力最強，發生的藥物不良反應也最嚴重；羅紅霉素和16圓環的交沙黴素、螺旋黴素等很少引起相互作用，阿奇黴素更少
[8]。咪唑類抗真菌葯為CYP3A4酶抑製劑，因此產生藥物間相互作用的幾率很大。如酮康唑與特非那丁合用時能使患者的心電圖Q-T間期從（416±6）ms延長至（490±16）ms，增加了特非那丁的心臟毒性。依曲康唑可使阿伐他汀鈣的AUC及半衰期增加3倍，還可降低奎尼丁總清除率使其血漿半衰期增加35%；氟立康唑分別與特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、奎尼丁合用時，能使上述藥物的血葯濃度增高，導致心電圖Q-T間期延長，並可偶發尖端扭轉性室性心動過速。 4. CYP2C9：洛沙坦是血管緊張素Ⅱ受體亞型拮抗劑，聯苯四唑類化合物的衍生物，在肝臟經CYP3A4和CYP2C9氧化代謝為具有藥理活性的EXP3174。EXP3174主要隨膽汁經小腸排泄，少部分隨尿液排泄。洛沙坦在人體的代謝有很強的個體特異，在CYP2C9
*2/
*2和CYP2C9
*1/
*3的個體中，洛沙坦代謝為EXP3174的轉化率比CYP2C9
*1/
*1低2～3倍，CYP2C9
*3/
*3的純合子個體比CYP2C9
*1/
*1低9倍。所以
*2、
*3突變型會導致洛沙坦藥效降低。CYP2C9
*3對依貝沙坦、纈沙坦的代謝能力也有所下降，可能造成低血壓不良反應
[9]。 苯妥英鈉治療癲癇，有的患者用到最大劑量仍不能控制發作，有的常規劑量就出現嚴重的不良反應，這種個體差異是遺傳性的。苯妥英鈉由CYP2C9和CYP2C19共同代謝，但在治療劑量下以CYP2C9為主。CYP2C9
*3突變型患者苯妥英鈉代謝的表觀分布容積（V
max）值比野生型的患者低49%，即使服用很少劑量，其血漿濃度仍很高。CYP2C9
*2突變也能降低苯妥英鈉的代謝速率，但作用不如CYP2C9
*3突變顯著。攜帶有CYP2C9
*6型突變的白種人，常規劑量的苯妥英鈉就能引起藥物毒性。另外，CYP2C9對甲苯磺丁脲甲基羥化代謝也起著決定性的作用。它的三個主要等位基因突變體CYP2C9
*1、CYP2C9
*2和CYP2C9
*3對甲苯磺丁脲代謝有明顯差異。CYP2C9
*1/
*3雜合突變型和CYP2C9
*3/
*3純合突變型對甲苯磺丁脲的代謝顯著慢於野生型，易引起持久性低血糖症
[10]。 二、Ⅱ相代謝酶基因多態性與不良反應 參與Ⅱ相代謝反應的酶主要包括巰嘌呤甲基轉移酶（TPMT）、N-乙醯基轉移酶（NATs）、膽紅素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸酶（UGT）等
[11-12]。 1. TPMT：TPMT基因多態性對嘌呤類抗腫瘤藥物6-巰基嘌呤有重要的臨床意義。中國人群中常見的多態性等位基因是A719G，突變頻率約為2.3%。這類藥物代謝產生的6-鳥嘌呤核苷酸（6-TGN）不僅是產生療效的原因，也是引起毒副作用的主要原因。TPMT甲基化巰嘌呤，使之變成無活性的甲基巰嘌呤，可以阻礙TGN形成，因此TPMT的多態性，使不同個體對嘌呤類藥物代謝具有很大差異。對於TPMT突變的純合子患者，使用常規劑量的6-巰基嘌呤，會導致體內TGNs的積累，產生嚴重的毒性，可迅速發生嚴重的骨髓抑制和肝損害。因此，對於急性淋巴細胞白血病患者，早期檢測TPMT基因型，可以避免治療早期出現的可預防的嚴重骨髓抑制並指導個體化用藥
[13]。 2. NATs：NATs有NAT1和NAT2。NAT1的底物有對氨基苯甲酸和對氨基水楊酸等，其多態性形態至少有17種。NAT2的底物有異煙肼、普魯卡因胺、肼屈嗪、磺胺類等，其多態性可導致兩種代謝方式，即快乙醯化型和慢乙醯化型。常見的突變等位基因主要發生在481、590、857位點，突變型能夠導致表達降低、酶活性下降和酶的不穩定性，使個體的乙醯化代謝能力受損
[14]。 異煙肼在NAT2的作用下經乙醯化失去活性後才能排泄。失活快型的肝細胞內有NAT2，能將異煙肼迅速乙醯化並排出體外，異煙肼半衰期短，約45～110 min。而失活慢型的肝細胞內缺乏NAT2，口服異煙肼後半衰期可長達4.5 h。失活慢型反覆給予異煙肼後容易引起蓄積中毒，發生周圍神經炎。 3. UGT：微粒體UGT同工酶是伊立替康（CPT-11）代謝酶。其活性代謝物SN-38，活性比CPT-11強100～1 000倍，是抗腫瘤的主要作用物，也是引起毒副作用的主要活性物質。由於CPT-11經UGT酶的代謝過程複雜，且存在基因多態性，對CPT-11葯動學過程和藥效學產生明顯的個體差異
[15]。這種差異造成相同劑量不同個體對藥物的敏感性不同，UGT酶突變個體可導致嚴重的不良反應。 UGT酶等位基因UGT1A1和UGT1A9在胃腸道及肝分布廣泛，UGT1A1、UGT1A7及UGT1A9是SN-38葡萄糖醛酸化過程中最重要的代謝酶
[16]。UGT1A1基因多態性引起UGT1A1酶活性下降或缺失，導致Gilbert綜合征、Crigler-Najjar綜合征Ⅰ型（CNⅠ）或Ⅱ型（CNⅡ）的發生。UGT1A1
*28純合子基因型導致SN-38葡萄糖醛酸化程度減弱，是CPT-11治療過程中出現遲髮型腹瀉和骨髓抑制不良反應的重要危險因素
[17-18]，所以使用CPT-11前因檢測患者的基因型，UGT1A1
*28純合子基因型患者在使用CPT-11治療時應減量，以減少不良反應。 三、藥物轉運體與不良反應 藥物轉運體按其轉運的方向不同大致可分為兩類：一類轉運體可轉運底物進入細胞，增加細胞內底物濃度，已知有機陽離子轉運體（OCT）、有機陰離子多肽轉運體（OATP）和寡肽轉運體（PEPT）等；另一類是依賴ATP分解釋放的能量，將底物逆向泵出細胞，降低底物在細胞內的濃度，如肺耐葯蛋白（LRP）、乳腺癌耐葯蛋白（BCRP）、多葯抗性相關蛋白（MRP）、多耐葯基因（MDR-1）如P-糖蛋白（P-gp）等。其中P-gp藥物轉運底物包括抗腫瘤藥物（如阿黴素、長春新鹼），心血管藥物（如地高辛、奎尼丁），HIV蛋白酶抑製劑（如印地那韋、那非那韋），免疫抑製劑（如環孢素A），抗菌藥物（如左氟沙星、紅霉素），鈣拮抗藥物（如地爾硫卓、維拉帕米），降脂藥物（如阿伐他汀、洛伐他汀）和β
2受體拮抗劑（如布尼洛爾、他林洛爾）等。 MDR-1基因的多態性決定了不同個體的P-gp具有不同的轉運能力，在用藥後，將出現個體用藥差異。如口服單劑量地高辛，MDR-1基因的突變型純合子血葯濃度高出4倍。如合併給予P-gp抑製藥維拉帕米160 mg/d，使地高辛血漿藥物濃度增加40%，給予240 mg/d，地高辛血漿藥物濃度增加60%，導致地高辛吸收增加而腎排泄減少。當地高辛與奎尼丁、硝苯地平、胺碘酮、伊曲康唑等P-gp抑製藥合用時，也使地高辛吸收增加及腎、膽汁排泄減少，地高辛的血葯濃度增加50%～300%，出現藥物相互作用的不良反應。對基因敲除動物進行的研究發現，MDR-1a基因敲除小鼠灌胃給予紫杉醇後，血漿葯濃的AUC比野生鼠高近6倍，若聯用P-gp抑製劑環孢菌素A，紫杉醇的血漿藥物AUC提高近10倍，極易發生不良反應
[15，19]。 總之，藥物相關基因的個體差異可提示個體用藥後出現不良反應可能性的大小。監測的範圍可以包括葯代動力學（CYP450酶的基因多態性、轉運體基因多態性）和藥效學（藥物靶點的基因多態性）等方面的遺傳因素。這些因素往往決定了藥物不良反應的實質。對代謝酶及相關受體個體差異的認識，有助於評估個體出現相關不良反應事件的危險性。 特異質反應與代謝酶的基因多態性有很大的關聯，用藥前進行患者藥物相關基因的檢測對其有預測作用。如CYP2C9、CYP2C19酶的基因多態性對苯巴比妥、苯妥英鈉、丙戊酸鈉的體內代謝有很大的影響。在PMs患者使用上述藥物的常規劑量時，很可能會因藥物在體內的蓄積而出現相應的不良反應。攜帶CYP2C9
*6裸基因的女性服用常用劑量的苯妥英鈉後可發生嚴重的不良反應，該等位基因導致CYP2C9蛋白功能缺失，苯妥英鈉的清除率只有野生型純合子（CYP2C9
*1/
*1）的17%。Yoon等
[20]用群體葯代動力學的研究方法，根據CYP2C9/CYP2C19酶的不同基因型對癲癇患者的苯妥英鈉劑量和血葯濃度關係進行分類研究，得出不同基因型相關的苯妥英鈉用藥劑量範圍，即兩種酶均屬EMs者為5～7 mg·kg
－1·d
－1；CYP2C19 PMs者為5～6 mg·kg
－1·d
－1；CYP2C9 PMs者為3～4 mg·kg
－1·d
－1；兩種酶均屬PMs者為2～3 mg·kg
－1·d
－1。此研究為苯妥英鈉在CYP2C9/CYP2C19基因表型不同的人群中的合理使用、減少不良反應的發生提供了科學的指導。 目前，在我國藥品不良反應監測體系中，只依靠藥品生產企業、醫療機構以及個人上報不良反應的數據，然後再進行匯總分析，以藥品不良反應信息通報的形式向社會發布不良反應的信息，以引起相關機構及個人的重視，這只是一種被動補救的方式。要真正預防不良反應的發生，就必須在患者用藥前，對相關的藥物基因進行檢測，如果患者屬於容易發生不良反應的個體，最好降低藥物劑量或者直接換用其他藥物。 筆者所在實驗室近年來相繼引進了PyroMark ID系統和Affymetrix應用晶元產品，通過Pyrosequencing的系統平台製備單鏈的DNA模板，然後由系統自動完成對SNP基因型的分析。目前本實驗室可以檢測的P450代謝酶及受體基因包括CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、ADRB1、AGTR1、ACE和TPMT、DPYD、GSTM1、ABCB1、NAT2等Ⅱ相代謝酶和藥物轉運體基因，涉及相關藥物包括抗高血壓葯、抗抑鬱葯、抗精神病葯、非甾體抗炎葯、抗癌藥等。在對檢測結果分析時要注意全面系統地考慮藥物代謝酶、藥物轉運體和藥物受體綜合作用的結果，這樣才能有效地減少和避免不良反應的發生，為臨床醫師合理選擇藥物和使用最佳用藥劑量提供依據。 通過藥物相關基因的檢測能夠從很大程度上促進我國藥品不良反應監測體系的完善進程，為真正實現個體化用藥奠定基礎。
參考文獻
[1] 周健，李九虎，王剛，等. 中國健康人群與精神分裂症患者CYP2D6（C100T）遺傳多態性的相關研究. 現代檢驗醫學雜誌，2008，23（5）：39－41.[2] 王林. 帕羅西丁的藥理作用與臨床應用. 武警醫學，2005，16（2）：134－136.[3] Zineh I，Beitelshees AL，Gaedigk A，et al. Pharmacokinetics and CYP2D6 genotypes do not predict metoprolol adverse events or efficacy in hypertension. Clin Pharmacol Ther，2004，76（6）：536－544.[PubMed][4] Fux R，M?rike K，Pr?hmer AM，et al. Impact of CYP2D6 genotype on adverse effects during treatment with metoprolol：a prospective clinical study. Clin Pharmacol Ther，2005，78（4）：378－387.[PubMed][5] 樊曉寒，惠汝太. β受體阻滯劑藥物基因組學研究進展. 中華心血管病雜誌，2006，34（10）：947－950.[6] 孫華，裘福榮，陳波，等. 單劑量口服奧美拉唑膠囊的人體葯代動力學和相對生物利用度. 中國臨床藥理學雜誌，2002，18（2）：112－115.[7] 牛春燕，羅金燕，王學勤，等. CYP2C19基因多態性對埃索美拉唑抑酸效應的影響. 西安交通大學學報：醫學版，2004，25（5）：487－489.[8] 儲小曼，郭聯慶，黃蒼龍. CYP3A5和MDR1基因多態性對阿奇黴素葯代動力學的影響. 中國藥科大學學報，2007，38（2）：167－171.[9] 楊天倫，陳美芳，謝啟應. 沙坦類藥物代謝酶CYP2C9和受體AT1基因的遺傳多態性在高血壓患者中的分布特徵. 中南藥學，2007，5（1）：6－9.[10] Reis AF，Velho G. Sulfonylurea receptor -1（SUR1）：genetic and metabolic evidences for a role in the susceptibility to type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab，2002，28（1）：14－19.[PubMed][11] García-Girón C，García Palomo A，Alonso López C，et al. Phase II trial of fortnightly irinotecan（CPT-11）in the treatment of colorectal cancer patients resistant to previous fluoropyrimidine-based chemotherapy. Clin Transl Oncol，2005，7（6）：244－249.[PubMed][12] 張建萍，黃民，關永源，等. 廣東連南漢族和瑤族兒童硫嘌呤甲基轉移酶研究. 中國臨床藥理學雜誌，2002，18（6）：417－420.[13] Formea CM，Myers-Huentelman H，Wu R，et al. Thiopurine S-methyltransferase genotype predicts azathioprine-induced myelotoxicity in kidney transplant recipients. Am J Transplant，2004，4（11）：1810－1817.[PubMed][14] Katoh T，Boissy R，Nagata N，et al. Inherited polymorphism in the N-acetyltransferase 1（NAT1）and 2（NAT2）genes and susceptibility to gastric and colorectal adenocarcinoma. Int J Cancer，2000，85（1）：46－49.[PubMed][15] Kurata Y，Ieiri I，Kimura M，et al. Role of human MDR1 gene polymorphism in bioavailability and interaction of digoxin，a substrate of P-glycoprotein. Clin Pharmacol Ther，2002，72（2）：209－219.[PubMed][16] Yamanaka H，Nakajima M，Katoh M，et al. A novel polymorphism in the promoter region of human UGT1A9 gene（UGT1A9*22）and its effects on the transcriptional activity. Pharmacogenetics，2004，14（5）：329－332.[PubMed][17] Ramchandani RP，Wang Y，Booth BP，et al. The role of SN-38 exposure，UGT1A1*28 polymorphism，and baseline bilirubin level in predicting severe irinotecan toxicity. J Clin Pharmacol，2007，47（1）：78－86.[PubMed][18] Han JY，Lim HS，Shin ES，et al. Comprehensive analysis of UGT1A polymorphisms predictive for pharmacokinetics and treatment outcome in patients with non-small-cell lung cancer treated with irinotecan and cisplatin. J Clin Oncol，2006，24（15）：2237－2244.[PubMed][19] 徐萍，李煥德. 多葯耐葯基因MDR1多態性的研究進展. 中國臨床藥理學雜誌，2006，22（6）：464－467.[20] Yoon YR，Shon JH，Kim MK，et al. Frequency of cytochrome P450 2C9 mutant alleles in a Korean population. Br J Clin Pharmacol，2001，51（3）：277－280.[PubMed] (編輯：吳瑩 收稿日期：2009-11-02)
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