結直腸癌肝轉移新輔助化療，做還是不做？

想了解肝膽胰腫瘤領域最新進展嗎？想讓更多的人也能看到這些進展嗎？您的關注和轉發是我們最大的動力！背景與歷史結直腸癌是我國常見的消化系統惡性腫瘤，發病率逐年增加，位居所有惡性腫瘤中第3位。肝臟是結直腸癌轉移最主要的靶器官，超過50%的結直腸癌患者會在其病程中出現肝臟轉移，2/3的結直腸癌患者因為肝臟轉移而死亡。 目前肝切除是治療結直腸癌肝轉移（CRLM）安全有效且唯一有治癒可能的方法，有超過20%的患者存活超過10年。但仍有2/3的患者會在5年內複發。如何降低CRLM患者術後複發率，是使其長期生存的重要因素。新輔助化療因此應運而生。術前新輔助理論基礎在於消除微小轉移灶, 降低手術難度，幫助判斷腫瘤對治療藥物的敏感性並為術後治療選擇提供依據，但目前是否應該應用尚無定論。早在2000年前就有學者進行這方面的探索，但大部分研究為圍手術期化療，且當時為5-fu的時代，治療方案和研究結果差異很大，大部分結果不支持進行新輔助化療。隨著90年代末奧沙利鉑、伊立替康兩大化療基石藥物、2000年以後抗EGFR西妥昔單抗和抗VEGF貝伐珠單抗在中國的上市，CRLM的新輔助治療再次成為熱點。

其中最有名的就是40983研究（EPOC），雖然結果顯示對於可切除 CRLM 給予新輔助化療(FOLFOX4)可提高無疾病進展生存(PFS)，但對總生存(OS)雖有改善但無統計學意義。儘管40983研究也是包括新輔助和輔助在內的圍手術期化療，但由於在這個研究中輔助化療的完成度顯著低於新輔助化療，新輔助對結果的影響更多一些，這也是專家學者把EPOC研究看成新輔助化療研究的一個原因。在2015年Wang等人進行的一項Meta分析的結果同樣顯示了新輔助化療對於PFS的獲益，而OS獲益不明顯。因此Lehmann等學者在2015年發表在Ann Surg的一片綜述中提出，新輔助化療可能使患者獲益不大，主要原因為：1、面臨新輔助化療期間腫瘤進展可能；2、新輔助化療會增加手術併發症；3、化療後會有部分小病灶消失；4、新輔助化療並不比術後輔助化療佔優。基於上述結果，在2015年的結直腸癌NCCN指南和ESMO指南中，新輔助化療仍然處於一個比較「尷尬」的位置，即不推薦，不反對。該不該做？那麼到底是否應該進行新輔助化療呢？Sarbye等學者2015發表在Ann Surg的一篇研究中，對40983的研究結果進行了客觀的分析。在40983研究中，接近一半的患者為原發灶N0的患者，一半患者肝轉移為單發，而CEA＜30的患者更是達到了70%。因此，其入組的患者的主要是病情偏早的肝轉移患者，手術後中位生存達到60多個月，本身複發幾率低，手術帶來的獲益已經足夠大，因此新輔助化療的獲益就不明顯。除了選擇偏倚外，入組患者化療完成率低，手術切除完成率低於預期等種種因素，也最終造成OS陰性結果的原因。法國Adam教授的研究也印證了這個觀點，在單發、異時性的低危肝轉移中，進行新輔助化療並不能獲益。那到底哪一類患者能從新輔助化療中獲益呢？早在90年代末，紐約斯隆凱瑟琳紀念醫院的Fong教授就根據其中心CRLM手術切除患者的臨床病理學資料結果，得出了5個高危複發因素（CRS評分系統），包括腫瘤多發、腫瘤＞5cm、CEA＞200、原發灶N+、原發灶發現12月以內出現肝轉移。存在3個及以上高危因素就被認為是高危複發組，1-2個因素則是低危組。高危複發組（CRS≥3）的預後顯著差於低危複發組(CRS＜3)。其長期生存的結果也驗證了此評分系統的準確性。利物浦大學Jone等人的綜述認為，對於肝轉移負荷重切除或者潛在可切除的患者，新輔助化療獲益大；而對於初始能夠很容易切除的肝轉移負荷小得患者，新輔助治療獲益小。根據上述的研究結果，我們對CRLM的新輔助化療的認識應該更加理性，新輔助化療只是不能使低危複發組患者獲益。因此的近年來學者們對於高危CRLM患者進行新輔助化療的研究逐漸增多。來自荷蘭/法國的一項回顧性研究證顯示，對於高危複發人群進行新輔助化療，患者OS、PFS明顯延長。復旦大學中山醫院的一篇研究同樣證實了這個觀點，且認為只要新輔助化療控制在6周期以內，並不會增加術後併發症。目前已經有針對高危複發人群(CRS≥3)的患者實施新輔助治療的III期臨床研究。所以同樣是肝轉移，肝轉移與肝轉移之間還是應該有分期的差異，對於可切除的患者是否行新輔助化療需根據患者的複發風險而區別對待，應在治療前經過 MDT 查房分析後再做決策。關於新輔助的幾個爭議點腫瘤進展？既往有學者認為新輔助化療期間一旦出現腫瘤進展，會喪失手術機會，文獻報道此種情況的發生率大約為7%-15%。但近年來越來越多的研究發現，新輔助化療期間出現PD，代表了患者腫瘤生物學行為差，預後不佳，新輔助化療將這種患者篩選出來，實際上是使患者避免了一次手術，而不是使其喪失手術機會。Adam教授的一項研究中認為，此類在新輔助化療期間出現進展的患者，即便進行了手術，預後也顯著較差。因此新輔助作為一種判斷工具，一定不能忽視腫瘤生物學行為對於預後的影響，Tumor biology is the King，也從側面體現了新輔助化療的地位。肝損傷？由於奧沙利鉑導致的肝竇阻塞損傷（SOS），伊立替康導致的脂肪性肝炎，或者Avastin導致的傷口癒合的問題，很多學者認為新輔助化療帶來的肝臟損傷，會使手術併發症、死亡率顯著升高。但Adam等學者的研究發現，新輔助化療在6周期以下時，術後併發症與不進行化療相比並沒有顯著差異。通過個體化調整化療周期（2-6c）；足夠的停葯時間（貝伐6周+）；化療及圍手術期嚴密監測不良反應並對症處理，就能將化療肝損傷導致的術後併發症降低到最低。消失病灶？既往學者認為新輔助化療會導致小病灶消失，從而給手術帶來困擾。對於消失病灶的問題，詳情可參見本公眾號既往推送「消失病灶—肝臟外科新挑戰」一期內容。實際上對於這種情況，已經有比較明確地流程來預防和處理：1、嚴格基線檢查，每個病灶「對號入座」；2、 牢記新輔助治療目的：控制腫瘤，而不是消滅腫瘤，對於小病灶，必要時增加MRI評價頻率，並將化療周期數控制在2-4周期內；3、停葯時機為腫瘤得到有效控制（客觀緩解），而不是影像學CR；4、手術中行術中超聲、超聲造影進一步明確；5、 一旦出現消失病灶，對於術前已知位置且能夠較為簡單切除的腫瘤，可以選擇盲切（「Blind」 resection）；而對於消失病灶無法評價位置，且可能需要行比較複雜的肝切除的患者，目前更傾向於等待觀察（Wait and see），嚴密隨訪，同時術後可以追加術前有效地強力化療，或聯合肝動脈灌注化療的方法，將CCR腫瘤盡量轉化為PCR。若後續治療過程中消失病灶再次出現，仍可繼續聯合手術或射頻等方法，使患者得到治癒效果。
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