菠蘿| 什麼是靠譜的免疫治療？先搞清楚這5個問題

頂尖名校博士，講解靠譜健康知識

文|菠蘿

時逢全國腫瘤宣傳周，咱們今天聊聊到底什麼是靠譜的免疫治療。

毫無疑問，「免疫療法」是現在抗癌領域最火爆的概念，改變了很多患者的命運。

但任何概念，一旦火爆，就肯定會被利用，出現過度宣傳。去年鬧得沸沸揚揚的「魏則西事件」讓我們知道，並非所有打著「免疫療法」旗號的方法都靠譜。中國免疫治療的規範化和標準化迫在眉睫。

為了防止被忽悠，患者和家屬都應該了解免疫治療的一些基礎知識。下面這5點很重要。

免疫療法為什麼值得關注？

免疫治療之所以讓人激動，主要因為兩點：

1：免疫療法能治療已經廣泛轉移的晚期癌症。部分標準療法全部失敗的晚期癌症患者，使用免疫治療後，依然取得了很好的效果。

2：免疫療法有「生存拖尾效應」。響應免疫療法的患者，有很大機會高質量長期存活，這批曾經被判死刑的晚期癌症患者通常被稱為「超級倖存者」！在黑色素瘤，肺癌，腎癌，兒童急淋白血病等患者中，免疫療法都製造出了一批「超級倖存者」，最初接受治療的一批患者，很多已經存活了10年以上！

這種「拖尾效應」是免疫藥物和靶向藥物最大的區別。多數靶向藥物能迅速讓腫瘤縮小，短期內顯著提高患者生活質量。但靶向藥物很難擺脫抗藥性問題，因而「超級倖存者」很少。

哪些免疫療法值得患者關注？

「魏則西事件」無疑給免疫療法蒙上了一層陰影，但我們不能以偏概全，因噎廢食。一方面政府需要加強監管，防止無效療法泛濫，另一方面，患者家庭自己要多關注和了解被證明有效的免疫療法。

那到底哪些療法值得關注呢？

對於科研者和投資者，這個問題很複雜，因為科技發展日新月異，每時每刻都有新的數據，隨時都可能出現新的有效的免疫療法。

但對於絕大多數中國患者，不僅需要療法有效，還應該關注其是否已經在國內或者國外獲批。

這就讓答案變得簡單很多：

對於大部分實體瘤患者，現在重點需要關注的就是「免疫檢查點抑製劑」。

免疫檢查點抑製劑是一類藥物，目前國外已經上市的有三種，PD-1抑製劑、PD-L1抑製劑還有CTLA-4抑製劑。這類藥物對部分實體瘤（比如肺癌、黑色素瘤、腎癌、膀胱癌、頭頸癌）以及霍奇金淋巴瘤的效果不錯。

免疫檢查點抑製劑，尤其是PD-1抑製劑，已經在國外上市，臨床應用了幾年，獲批了很多適應症，因此很多時候，大家說免疫療法，其實就是指免疫檢查點抑製劑。比如，中國最近的肺癌免疫治療大會上，專門指出，目前肺癌臨床談免疫治療，就等於免疫檢查點抑製劑。

另一個更小眾，還在試驗階段，但值得血液癌症患者關注的免疫療法是CAR-T細胞療法。但是它目前還沒有上市，而且治療實體瘤還沒有大突破，因此對多數患者並不合適。

值得一提的是，淋巴瘤比較特別，它兼有血液癌和實體瘤的一些特點，根據不同亞型，免疫檢查點抑製劑和CAR-T療法都可能有效。

免疫療法到底怎麼工作的？

免疫細胞是我們身體的保護神，正常情況下，能清除掉一看就不是好人的「癌細胞」。免疫細胞清除癌細胞需要兩個重要步驟，第一步是識別，第二步是消滅。

首先是識別。免疫細胞需要識別腫瘤細胞的一些表面特徵，發現它是壞蛋。這就像巡警從髮型，衣著，紋身等綜合外表信息，判斷街上一個人是不是黑社會。

然後是消滅。警察光知道一個人是黑社會並沒有用，還需要能剷除他們。同樣道理，免疫細胞也不能光發現癌細胞，還需要清除它。

癌症的發生，說明免疫細胞的監管作用失靈了，這叫做「免疫逃逸」。識別和消滅這兩步之中，至少其中一個出了問題。

有些時候，「識別」會出問題，因為癌細胞通過偽裝，外表怎麼看怎麼像好人，免疫細胞無法識別。

還有些時候，「消滅」這一步出了問題。免疫細胞明明識別了癌細胞，但卻沒啥反應，變成「圍觀吃瓜警察」。通常，這是因為癌細胞很聰明，它們能給免疫細胞發送各種信號，來抑制免疫細胞的活性。就像壞蛋給警察送禮一樣，讓它們「高抬貴手」。

免疫療法，就是要修復這些缺陷，幫助免疫細胞識別癌細胞，或者幫助免疫細胞消滅癌細胞。

之前提到的CAR-T免疫細胞療法，主要是幫助識別癌細胞，而免疫檢查點抑製劑，則主要是幫助消滅癌細胞。

免疫檢查點抑製劑的原理是什麼？

免疫檢查點抑製劑是目前最受關注的免疫療法，因為它適應症很廣，在很多實體瘤里，都有不同程度的效果。

目前國外已經上市的免疫檢查點抑製劑有三種，按照上市時間，分別是CTLA-4抑製劑，PD-1抑製劑，和PD-L1抑製劑。

相對於CTLA-4藥物，PD-1/PD-L1抑製劑副作用更小，而且整體療效更好。目前普遍認為，它們會成為未來癌症治療的中堅力量。

那PD-1/PD-L1這樣的免疫檢查點抑製劑到底是怎麼起效的呢？

簡單而言，是幫助已經識別癌細胞，但處在「吃瓜群眾」狀態的免疫細胞，重獲戰鬥力。

PD-1/PD-L1這倆蛋白，平時的功能是為了防止免疫細胞誤傷正常細胞。正常細胞表面表達PD-L1，免疫細胞表面表達PD-1，它倆是一對鴛鴦，一旦結合，免疫細胞就知道，對方是好細胞。

但這個機制被一些聰明的癌細胞學會了，成為癌細胞抑制免疫細胞的一個關鍵套路。癌細胞通過表達大量PD-L1蛋白來結合免疫細胞表面的PD-1。從而欺騙免疫細胞，傳遞一個錯誤信號：對方是好細胞，別殺死它。

PD-1抑製劑也好，PD-L1抑製劑也好，作用原理很類似，就是棒打鴛鴦，把它倆強行拆開，從而打破這種抑制。消除了抑制以後，免疫細胞就像打了雞血一樣，對癌細胞開展攻擊。

使用免疫療法需要做基因測序么？

使用靶向藥物之前，我們都需要先進行基因測序，只有攜帶特定基因突變的患者，才被推薦使用某種靶向藥物。比如，用EGFR靶向葯之前應該檢測EGFR基因突變，用ALK靶向藥物前應該檢測ALK基因融合。

那使用免疫療法，比如PD-1抑製劑之前，也必須做基因測序么？

並不是。

免疫系統和基因突變關係很複雜，目前無法用簡單基因檢測來預判免疫療法效果。

目前使用PD-1抑製劑之前，有的會推薦檢測腫瘤組織PD-L1蛋白量。研究發現，PD-L1蛋白表達高的患者，響應PD-1抑製劑的幾率會更高，效果也會更好。這其實很容易理解，既然PD-1抑製劑的作用是棒打PD-1和PD-L1這對鴛鴦，那理論上鴛鴦越多（PD-L1表達越高），打起來效果當然越好。

很多臨床試驗都證明，高表達PD-L1患者使用PD-1/PD-L1抑製劑後，效果更好。

但單用PD-L1預測療效並不完美。一方面有些PD-L1高表達的患者療效不明顯，另一方面，少數PD-L1陰性的患者卻依然有一定療效。

如何找到更好的「療效預測標記物」（生物標記物），篩選合適的患者使用PD-1/PD-L1抑製劑是目前整個腫瘤免疫治療領域最熱火朝天的研究課題。最近有初步研究顯示，腫瘤基因突變數目多，腫瘤個體小，使用藥物後免疫細胞被激活越多的患者，使用PD-1/PD-L1抑製劑的療效更好。

這些研究結果還需要到更大規模的患者身上去驗證，但有理由相信：癌症免疫精準醫療，肯定會離我們越來越近。

（部分信息來自BMS官方網站）

健康君編輯 | miffyyz參考文獻1：Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al, Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia.N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1507-17.2： Nishimura H， Nose M， Hiai H， Minato N， Honjo T. "Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor". 1999， Immunity 11 (2)： 141–51.3：Topalian SL， Hodi FS， Brahmer JR et al. "Safety， activity， and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer." 2012， N Engl J Med. 2012 Jun 28；366(26)：2443-54.4：Huang AC, et al., T-cell invigoration to tumour burden ratio associated with anti-PD-1 response. Nature. 2017 Apr 10.
推薦閱讀：