【臨床思維訓練營】甲狀腺結節的臨診應對
作者：四川大學華西醫院內分泌代謝科呂慶國，張雨薇，童南偉
甲狀腺結節是最常見的內分泌代謝疾病，多為意外結節。良惡性的鑒別是甲狀腺結節診治的關鍵，除詳細採集病史及查體外，高解析度超聲、促甲狀腺激素水平測定及細針穿刺活檢是甲狀腺結節診斷的基礎。內分泌醫生應掌握甲狀腺穿刺活檢的適應證，當病理報告無法分辨良惡性時，應選擇分子或基因診斷進一步明確，根據不同的結果選擇合適的治療方案。本文列舉1例典型的甲狀腺結節最終被診斷為甲狀腺乳頭狀癌並進行手術治療的過程，力求使臨床醫生進一步重視及規範診治甲狀腺結節。
病例介紹
患者女性，37歲，漢族，因「健康體檢發現甲狀腺結節 2 個月」於本院內分泌代謝科門診就診。2 個月前，患者健康查體時發現甲狀腺結節（具體情況不詳），患者無怕熱、心慌、手抖、體重下降，無怕冷、嗜睡、淡漠，無聲嘶、吞咽困難等不適，無甲狀腺病史及陽性家族史。
門診查甲狀腺功能（甲功）顯示：促甲狀腺激素（TSH）2.020 mU/L（參考值 0.27-4.2 mU/L，下同），遊離甲狀腺素（FT4）13.99 pmol/L（12.0-22.0），甲狀腺球蛋白（Tg）19.67 μg/L（1.4-78），抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）20.27 IU/ml（<115），抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）<5.00IU/ml（<34）。
甲狀腺彩超顯示：甲狀腺右側葉前後徑約 12mm，上下徑約 46 mm，左右徑約 15 mm，左側葉前後徑約 9 mm，上下徑約 46 mm，左右徑約 15 mm，峽部厚約 2 mm。甲狀腺實質回聲均勻，右側葉中份查見大小約 6 mm × 6 mm × 6 mm 弱回聲結節，邊界欠清楚，形態較規則，內部回聲不均勻，可見數個點片狀強回聲，周邊可見點線狀血流信號，內未見明顯血流信號。左側葉及峽部未見團塊回聲，雙側頸部未見長大淋巴結。
診斷提示：甲狀腺右側葉實性佔位伴鈣化，性質待定。甲狀腺顯像（99mTc04 5mCi）未見異常。門診體格檢查：脈搏 74 次 /min，血壓 112/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。頸部無疤痕，局部無血管曲張，無皮膚破潰。甲狀腺無明顯腫大，雙側甲狀腺質中，未捫及明顯腫塊，頸部淋巴結未捫及長大。心肺及腹部查體陰性。生理反射存在，病理征（-）。
臨床應對問題
（一）該甲狀腺結節的進一步處理方案是什麼？
該患者甲狀腺結節的特點：該患者甲狀腺結節為健康查體時意外發現，也稱甲狀腺意外或偶髮結節，無甲狀腺功能亢進（甲亢）或甲狀腺功能減退（甲減）相關表現，亦無結節壓迫癥狀，無甲狀腺病史及陽性家族史，查甲狀腺功能、Tg、TgAb 及 TPOAb 結果正常。在進行甲狀腺觸診時並未觸及結節。甲狀腺彩超發現結節的直徑雖然 <1 cm．但邊界欠清楚，伴數個點片狀鈣化，其他無特別發現。甲狀腺顯像正常。
（二）該患者的下一步處理措施是什麼？
1．相關指南及共識中甲狀腺結節的診斷思路：近幾年甲狀腺結節相關指南和共識指出：高解析度超聲、TSH 水平測定及細針穿刺活檢（FNAB），特別是超聲引導下甲狀腺細針穿刺活檢（UGFNAB）是甲狀腺結節診斷的基礎。
首先，甲狀腺結節診斷的第一步，應詳細採集病史及體格檢查，主要包括：年齡、性別、相關病史及家族史，癥狀和體征等。甲狀腺惡性結節的危險因素有：頭頸部放射史：甲狀腺髓樣癌（MTC）、多發性內分泌腺瘤病 2 型（MEN2）、乳頭狀甲狀腺癌、以及某些甲狀腺癌綜合征（如：Cowden 綜合征、Carney 綜合征、Wener 綜合征和 Gardner 綜合征等）的家族史；年齡 <14 歲或>70 歲；男性；生長迅速的結節：質地堅硬、形狀不規則及活動度差的結節；頸部淋巴結病理性增大：持續性吞咽困難、發聲困難及呼吸困難者（應排除聲帶及其他病變）。
其次，根據病史及查體，篩選出應進行甲狀腺超聲檢查的患者：所有甲狀腺疾病患者，特別是甲狀腺惡性腫瘤的高危人群；可觸及的甲狀腺結節及多發性結節性甲狀腺腫的患者：頸部淋巴結病變提示惡性病變可能的人群；其他檢查手段如計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）或正電子發射計算機斷層掃描（PET）等發現的甲狀腺偶髮結節及準備行 FNAB 或 UGFNAB 之前應進行甲狀腺超聲檢查。高解析度超聲是檢測甲狀腺疾病最敏感的手段，可以描述甲狀腺結節的位置、大小、數量、形態、質地、邊緣、包膜、血供、有無鈣化及其與周圍組織的關係等，協助診斷疑難病例，區分甲狀腺結節或瀰漫性甲狀腺腫，篩選出應做甲狀腺 FNAB 的病例並協助挑選活檢針的型號和長度，同時還可以得到甲狀腺組織及結節的基線大小，便於治療和動態隨訪觀察。
對於甲狀腺結節的評估，還要結合實驗室檢查結果。所有的甲狀腺結節都應檢測 TSH。若 TSH 降低，則測 FT3、FT4；TSH 升高則測 FT4 及 TPOAb。TPOAb：主要用於診斷自身免疫性甲狀腺炎；TgAb：限於超聲和臨床發現傾向於慢性淋巴細胞性甲狀腺炎而 TPOAb 正常者；Tg：不推薦用於甲狀腺結節的診斷，亦不能鑒別甲狀腺結節的良惡性，可作為監測分化型甲狀腺癌術後複發的指標，前提是 TgAb 正常；促甲狀腺素受體抗體：用於 TSH 降低的患者；降鈣素：基礎狀態的血清降鈣素水平可用於甲狀腺結節的初步評估：結節性甲狀腺腫術前應測基礎降鈣素水平；對於有家族史的或臨床懷疑 MTC、MEN2 者，必須測降鈣素；如果降鈣素水平升高，應複測，去除干擾因素的情況下，五肽胃泌素或鈣刺激試驗可增加診斷的準確性；如果超聲考慮甲狀腺內的甲狀旁腺腺瘤者，應檢測血鈣及甲狀旁腺素。
如何從超聲的表現初步判斷結節的良惡性呢？以下甲狀腺超聲的表現提示可能為良性：單純囊性結節：由多個小囊泡佔據 50% 以上結節體積、呈海綿狀表現的結節。以下超聲表現惡性結節可能性大：實性低回聲結節；結節內血供豐富（TSH 正常）；邊緣不規則、暈圈缺如；微小鈣化、針尖樣彌散分布或簇狀分布的鈣化；同時伴有頸部淋巴結超聲影像學異常（淋巴結圓形、邊界不規則或模糊、內部回聲不均勻、內部鈣化、皮髓質分界不清、淋巴門消失或囊性變）。必須強調：這些影像學的改變只是甲狀腺結節良惡性的初步估計，尤其為是否行 UGFNAB 提供參考，診斷必須依據病理學。
FNAB 是進一步準確評估甲狀腺結節的良惡性敏感性和特異性最高的方法。目前造成細胞學診斷假陰性的最主要原因為取材不當，與觸診下 FNAB 相比，UGFNAB 可以提高取材成功率和診斷準確率。術前通過 UGFNAB 診斷甲狀腺癌的敏感度為 83%，特異度為 92%，陽性預測率為 75%，假陰性率為 5%，假陽性率為 5%。但僅靠細胞形態學不能區分甲狀腺濾泡狀癌和濾泡細胞腺瘤以及髓樣癌，有條件時應該行基因診斷。
以下人群應行 UGFNAB：
（1）直徑大於 10 mm 的結節：超聲發現的不論大小的伴有包膜外生長或頸部淋巴結異常的結節；
（2）兒童或青少年時期有頸部放射史的；
（3）分化型甲狀腺癌、MTC 或 MEN2 的一級親屬；
（4）既往行甲狀腺癌手術者：沒有干擾因素下降鈣素水平升高者；
（5）直徑小於 10 mm 伴有超聲發現有惡性傾向或有 2 個或以上超聲懷疑惡性的高危因素者；
（6）隨訪中體積增大超過 50% 或最大徑線增加 20% 以上的結節；
（7）結節的高度大於橫徑；囊實性結節實性部分大於 50% 以及結節直徑 >20 mm。此外，囊腫內注射硬化劑治療應先穿刺做病理學檢查。
但在下述情況下，UGFNAB 不作為常規檢查：
（1）經甲狀腺核素顯像證實為有自主攝取功能的「熱結節」；
（2）超聲提示為純囊性的結節；
（3）根據超聲影像已高度懷疑為惡性的結節。
為提高 UGFNAB 的準確性，可採取下列方法：
（1）在同一結節的多個部位至少穿刺 2 次取材；
（2）在超聲提示可疑徵象的部位取材；
（3）在囊實性結節的實性部位取材，同時進行囊液細胞學檢查；
（4）懷疑頸部淋巴病時，FNAB 應包括甲狀腺結節及頸部淋巴結。
若第一次 UGFNAB 未明確診斷，則可重複進行一次。在部分甲狀腺或頸部包塊者，若 UCFNAB 細胞學不確定時可用超聲引導下甲狀腺粗針穿刺活檢（CNB），另外以下情況也可行 CNB：懷疑未分化腫瘤、甲狀腺淋巴瘤、病理性淋巴結及其他頸部惡性疾病。有作者認為病理醫生指導穿刺能提高穿刺的成功率。穿刺成功的標誌是標本中至少有 6 個以上的腺泡。
隨著基因技術及分子生物學技術的應用，為部分病理結果無法分辨良惡性的甲狀腺結節提供了新的佐證。常見的特異性基因改變如：p53、Ras、met、erb2、p27 等，RET 基因突變對 MTC、BRAF 及 RET/PTC 基因改變對 PTC 都有診斷意義。降鈣素、癌胚抗原、嗜鉻粒蛋白 A 是 MTC 診斷意義的標記物，角蛋白對於區分退行性癌和肉瘤、淋巴瘤有意義，而流式細胞術及免疫細胞學檢查對頸部非霍奇金淋巴瘤的診斷提供幫助。
2．卷首病例的診斷：根據以上指南和共識的相關內容，我們從患者甲狀腺彩超表現、實驗室檢查結果等人手制定下一步處理措施。該患者實驗室檢查中甲功和 Tg、TgAb 及 TPOAb 結果正常，彩超結果顯示結節直徑為 6 mm×6 mm×6 mm．並伴有惡性傾向（內部回聲不均勻，且邊界欠清楚可見數個點片狀強回聲即鈣化）。因此應該行 UCFNAB。
該患者行 UGFNAB 後，病理結果示：甲狀腺右葉穿刺塗片及細胞塊見不明意義的細胞非典型改變，未明確指出該結節是否為惡性，因此行免疫細胞化學及 BRAF、RET/PCT 基因檢測。結果提示：HBME-1(+)、CK19(+)、Galectin-3 部分 (+)；基因檢測結果：BRAF（V600E）點突變陽性，RET/PTC 融合基因陰性：診斷為乳頭狀癌。
（三）該患者最終的治療方式是什麼？
1．指南和共識中關於甲狀腺結節的治療原則：
（1）診斷明確的惡性甲狀腺結節，應行手術治療，根據結節數量、大小、侵及的範圍以及周圍淋巴結等情況選擇合適的手術方式。
（2）對於細胞學良性的結節，有以下處理方式：
①隨訪：良性甲狀腺結節應每 6-18 個月行臨床、超聲及 TSH 檢查，若臨床或超聲懷疑有惡變時應重複 UGFNAB，或者每 6—l8 個月常規行重複的 UGFNAB; 如隨訪中發現結節明顯生長，即結節體積增大 50% 以上，或至少有 2 條徑線增加超過 20%（並且超過 2 mm），應行 UGFNAB。
同時要特別注意是否伴有提示結節惡變的癥狀、體征（如聲音嘶啞、呼吸 / 吞咽困難、結節固定、頸部淋巴結腫大等）和超聲徵象。對囊實性結節來說，根據實性部分的生長情況決定是否進行 UGFNAB。
②左旋甲狀腺素抑制治療：不推薦行此方法作為良性甲狀腺結節的常規治療。在小結節性甲狀腺腫的年輕患者中，若可排除自主功能性病變，可行左旋甲狀腺素或碘補充治療。
如果 TSH 正常，不推薦用左旋甲狀腺素來阻止甲狀腺側葉切除後的複發。TSH 部分抑制方案（TSH 控制於正常範圍下限，即 0.4-0.6 mU/L）與 TSH 完全抑制方案（TSH 控制於 <0.1 mU/L）相比，減小結節體積的效能相似。
③良性結節的手術適應徵：存在結節相關的局部壓迫癥狀，有既往體外放射史，結節進行性增大，超聲結果提示有可疑的惡變傾向，結節直徑 >4 cm 以及整容需要時可選擇手術治療。
單結節的甲狀腺腫推薦採用甲狀腺葉切除加峽部切除，多結節性甲狀腺腫（MNGs）採用甲狀腺（次）全切除術。在徹底切除甲狀腺結節的同時。盡量保留正常甲狀腺組織。建議慎重使用全 / 近全甲狀腺切除術式。良性甲狀腺結節術後，不建議採用 TSH 抑制治療來預防結節再發。對於 FNAB 活檢可疑的結節推薦手術，根據術中冰凍切片情況決定下一步治療措施。
④放射性碘治療：適應證是高功能或有癥狀的甲狀腺腫，既往行手術治療或有手術風險的患者。
治療前，非甲狀腺毒症的 MNGs 應行 UGFNAB，服用放射性碘之前避免使用含碘造影劑、碘化藥物，使用前停用抗甲狀腺藥物至少 l 周，並且治療 1 周后才能重複用。
孕婦及哺乳期婦女禁用，育齡期婦女在治療前應做妊娠試驗。放射性碘治療後必須隨訪甲功變化，如治療 4~6 個月後甲亢仍未緩解、結節無縮小，應結合患者的臨床表現、相關實驗室檢查結果和甲狀腺核素顯像複查情況，考慮再次給予放射性碘治療或採取其他治療方法。治療後如發生甲減，應及時給予左旋甲狀腺素替代治療。
⑤超聲引導下的乙醇經皮注射（PEI）：該方法對良性甲狀腺囊性結節及伴有一個大的液性囊腫的複雜結節的治療較有效，孤立的堅硬的結節和 MNGs 無論是否伴有高功能，都不能用 PEI。
⑥影像學引導下的熱燒蝕：結節有壓迫癥狀或整容需要，而不願行手術治療或有手術風險者可用此方法，不作為甲狀腺結節的常規治療。
2．卷首病例的最終處理：患者於門診經病理學、基因學及分子生物學診斷為甲狀腺乳頭狀癌後，入本院甲狀腺乳腺外科，在全麻下行「甲狀腺右葉 + 峽部切除 + 右側中央區淋巴結清掃 + 甲狀旁腺自體移植」術。
術中見：甲狀腺右葉中份有一大小約 0.6 cmx0.8 cm 包塊，質中，邊界清楚，包膜完整，剖開後可見：結節包膜較厚伴鈣化，結節內部呈黃白色魚肉樣改變及部份鈣化。甲狀腺左葉未見結節。右側中央區及氣管前未見明顯腫大淋巴結。
術中冰凍病理結果示：氣管前淋巴結未見確切腫瘤，甲狀腺右葉查見乳頭狀癌。患者術後病情平穩，發音正常。術中冰凍及術後剩餘組織石蠟切片診斷：甲狀腺右葉及峽部乳頭狀癌，未侵及包膜，淋巴結 4 枚，未見癌。術後給予「優甲樂 50 μg qd」替代治療。
出院診斷為：甲狀腺右葉微小乳頭狀癌 (T1NOMO)。患者目前正在隨訪中。
診治體會
1．甲狀腺結節是最常見的內分泌代謝疾病，而不是普遍認為的糖尿病。
隨著超聲技術的不斷進步，甲狀腺結節的檢出率不斷升高。各地報道有所差異，一般人群中通過觸診的檢出率為 3%-7%，藉助高解析度超聲的檢出率可高達 20%-76% 甲狀腺結節多見於老人、女性、生活在碘缺乏地區的人以及有過放射性暴露的人中。2009 年 3 月至 2010 年 8 月，中華醫學會內分泌學分會在中國十城市進行的甲狀腺疾病流行病學調查發現：甲狀腺單髮結節患病率為 11.6%、甲狀腺多髮結節為 7%。
2. 甲狀腺結節多數為意外結節。
多數甲狀腺結節無明顯臨床癥狀，多為偶然發現頸部包塊或健康查體時經觸診或超聲檢查發現。結節的組織學特點往往和臨床表現無明顯關聯性，若甲狀腺結節合併甲亢或甲減時可表現出相應的臨床癥狀，因甲狀腺結節而引起頸部壓迫、聲嘶及吞咽困難等癥狀現已少見。
3．對於甲狀腺結節良惡性的判定是診治的關鍵。
甲狀腺結節中有 5%-15% 為惡性，良性和惡性甲狀腺結節的臨床處理及預後等不同，對患者生存質量的影響和涉及的醫療花費也有顯著差異，因此良惡性的鑒別是甲狀腺結節診治的核心問題。詳細的病史採集及查體、高解析度超聲、相關實驗室檢查均對結節的良惡性的判斷有提示作用，而 UGFNAB 細胞學、分子標記物或基因學檢查對於最終的診斷起決定性作用。
4．UGFNAB 病理判定甲狀腺結節良惡性困難時分子診斷的重要性。
受穿刺部位和技術的影響，目前甲狀腺細胞病理學尚無法在術前做到 100% 準確的診斷，若病理學報告無法肯定良惡性病變或臨界病變時，分子標記物或基因學檢測可以大大增加診斷的準確性，特別是濾泡細胞癌與髓樣癌的基因診斷在術前是決定性的，對患者的預後也有提示作用。
當然，大多數情況下，UCFNAB 病理對甲狀腺結節良惡性的診斷是可靠的，因此，本文的目的絕非刻意貶低 UGFNAB 對診斷的重要性和準確性，而是通過選取這一特殊病例，突出在這種情況下分子診斷的重要性。
5．甲狀腺抗體陽性伴甲狀腺結節用強的松治療試驗判定良惡性的風險。
亞急性甲狀腺炎伴甲狀腺結節時，同時有血 Tg 升高，強的松治療有效，但並不是所有的良性疾病強的松治療都有效，比如結節性甲狀腺腫；反過來，雖然多數惡性甲狀腺結節強的松治療無效，但頸部淋巴病（如甲狀腺淋巴瘤）強的松治療有效，應予注意。因此，強的松治療試驗對甲狀腺結節良惡性的判定存在明顯的風險，不宜使用。
6．內分泌醫生最大的問題是不熟悉穿刺的指征。
甲狀腺結節在臨床上非常常見，如何正確診治是擺在內分泌科醫師和甲狀腺外科醫師面前的問題。內分泌醫師對於甲狀腺結節的診治，似乎都能做到進行甲狀腺超聲檢查，但是拿到超聲結果後，如何進行下一步處理，是隨訪觀察還是進行穿刺，部分內分泌醫生的處理顯得較為草率，不熟悉穿刺的指征。
究其原因，可能為對於惡性甲狀腺結節高危人群的認識不足，對病史採集及查體不夠詳細，對甲狀腺超聲及實驗室結果的閱讀能力不夠等，也與部分醫院對甲狀腺病理學不夠重視及醫師對可疑病變缺乏繼續尋找的耐心有關。不斷發展的超聲技術、病理學技術、分子生物學技術及基因技術為甲狀腺結節良惡性鑒別提供了強有力的武器，內分泌醫師要做的就是充分理解及掌握穿刺指征，從而正確及時診治甲狀腺結節。
總之，在臨床上不論是查體或者輔助檢查發現的甲狀腺結節，不管有無癥狀，對於惡性結節的高危人群或超聲等檢查提示有惡性傾向的患者，均應進行更進一步的病理學或分子學等診斷，以期得到及時治療，避免誤診或漏診。
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