證據更新：非典型抗精神病葯副作用一覽

非典型抗精神病葯（APs）由於其相對於經典APs安全性及耐受性方面的優勢，已成為應用最廣泛的一類精神科藥物。為了對目前市場上最常用的非典型APs的安全性及耐受性有更清晰的了解，研究者L. Orsolini等對最新證據進行了回顧，對非典型APs的臨床安全性做出了更新，研究7月4日發表於《Expert Opinion on Drug Safety》，要點如下：

研究方法

研究者對MEDLINE、Embase、PsycINFO及Cochrane Library上截至2016年1月發表的文獻進行了檢索，檢索條件為：「安全性/不良事件/副作用」+「阿立哌唑/阿塞那平/喹硫平/奧氮平/利培酮/帕利哌酮/齊拉西酮/魯拉西酮/氯氮平/氨磺必利/伊潘立酮」。最終共2,806項研究納入回顧。

非典型抗精神病葯安全性特點

▲ 整體安全性較經典抗精神病葯更佳，特別是錐體外系反應（EPS）方面。

▲ 與代謝不良事件更高風險相關，如體重增加、血脂及血糖改變、代謝綜合征及術後併發症。

▲ 開始非典型抗精神病葯治療前，建議患者測量體重、腰圍、血壓、空腹血糖及血脂，並在治療過程中監測BMI。

▲ 應在開始治療前、藥物滴定及維持治療階段進行心電圖檢查。

▲ 在氯氮賓士療期間，建議仔細監測中性粒細胞絕對計數及心電圖。

藥物間比較

圖1 非典型抗精神病葯不良反應比較（Orsolini L, et al.2016）

儘管整體上非典型APs較經典APs安全性及耐受性更佳，但具體到某個藥物上仍很大程度取決於藥物異質性，其中某些在EPS/神經系統不良事件上耐受性較好，某些則具有令人棘手的不同類型副作用。

錐體外系反應（EPS）

治療劑量下，非典型APs引起EPS的可能性微乎其微，對於精神分裂症患者陽性及陰性癥狀均更有效，且引起高催乳素血症的風險更低。然而，高劑量利培酮、帕利哌酮及某些情況下氨磺必利與經典APs相比，可劑量依賴性升高EPS風險。相似地，阿立哌唑可引起靜坐不能。

惡性綜合征及驚厥

儘管NMS更可能與高效價經典抗精神病葯（如氟哌啶醇）相關，但某些非典型APs也可能引起NMS。使用利培酮、奧氮平、伊潘立酮、氯氮平、阿塞那平及阿立哌唑後均曾報告出現NMS。氯氮平引發驚厥的風險呈劑量依賴性，特別是在高劑量下（＞600mg/d）。

代謝副作用

非典型APs可能引起臨床顯著的代謝不良事件，包括體重增加、代謝綜合征、血脂及血糖值改變、糖尿病、胰島素抵抗。其中，氯氮平、奧氮平及喹硫平的代謝副作用風險呈劑量依賴性。另外，體重增加由於相關後續併發症帶來更多安全風險，如關節炎、高血壓、心血管併發症，以及儘管報道較少但致命的糖尿病酮症酸中毒。

高催乳素血症

在抗精神病葯中，氨磺必利、利培酮及帕利哌酮具有潛在升高催乳素水平的作用，升高劑量依賴性高催乳素血症風險。

抗膽鹼能及抗組胺作用

較多證據顯示氯氮平及奧氮平與劑量依賴性抗膽鹼能不良事件相關，喹硫平具有中度風險，利培酮風險最低。抗膽鹼能作用可能引起認知功能惡化，特別是在老年患者中。抗組胺作用可引起鎮靜、嗜睡及體重增加，主要出現於氯氮平、奧氮平及喹硫平使用中。

QTc間期延長

與QTc間期延長高風險相關的非典型抗精神病藥包括：氨磺必利、喹硫平、齊拉西酮、奧氮平，在使用時應對患者提出特別警告。因此在使用以上藥物時，應在基線時及治療中進行心電圖檢查，特別是對於老年人及心血管疾病個人史及家庭史陽性個體。

啟示

使用非典型APs治療中的一個關鍵性問題即其帶來的代謝副作用，如體重增加、血脂及血糖失衡、糖尿病及糖尿病酮症酸中毒風險，這可能限制非典型APs在特定臨床群體中的應用。為了確保安全性，在使用非典型APs時，建議在基線及隨訪中定期評估患者的電解質失調、心電圖異常及心血管不良反應。

由於奧氮平、喹硫平、氯氮平及氨磺必利與體重迅速增加、胰島素抵抗、糖尿病、血脂異常及心血管疾病風險升高相關，在開始治療前應測量以下參數：①體重（包括BMI）；②腰圍；③血壓；④空腹血糖；⑤血脂水平，並應在治療期間持續監測。採取減重及鍛煉計劃、針對糖尿病及血脂異常的藥物管理也有助於減輕代謝副作用。若想避免體重增加和/或代謝不良事件，臨床中可優先使用齊拉西酮及阿立哌唑。

在心血管風險方面，基線及定期隨訪心臟功能及心電圖是有用的，特別是對於心血管疾病和/或QTc間期延長/心律失常/心肌梗死/失代償性心力衰竭個人和/或家族史陽性個體，以及正在服用可能延長QTc間期的藥物（如硫利達嗪/抗心律失常葯/匹莫齊特等）的個體。

對於存在電解質紊亂風險的個體（如正在接受利尿劑治療的患者），應進行基線及定期血清電解質（如鈉/鉀/鎂）檢測。低血壓患者（如脫水、高熱等）在接受抗精神病葯，特別是利培酮及帕利哌酮治療時應仔細監測。利培酮、帕利哌酮、氨磺必利有潛在引起高催乳素血症的風險，因此治療中青春期少女閉經、絕經後婦女未採取雌激素替代療法時雌激素水平低下及育齡婦女應進行檢測。此外高催乳素血症可能加速骨質疏鬆症。在此類情況下，氯氮平及阿立哌唑因HP風險較低可優先使用。

開始喹硫賓士療前及此後每6個月，應在眼科醫生處進行白內障評估。氯氮賓士療患者應評估青光眼及前列腺疾病。此外根據FAD警告，非典型APs應謹慎用於老年患者，特別是因老年痴呆症和/或神經退行性疾病引起行為障礙的老年患者，由於其腦血管事件和/或死亡風險更高。

文獻索引：Orsolini L, et al. An update of safety of clinically used atypicalantipsychotics. Expert Opin Drug Saf. 2016 Jul 4:1-19. DOI:10.1080/14740338.2016.1201475 [Epub ahead of print]

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