克羅恩病

導語

炎症性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是指原因不明的一組非特異性腸道疾病，包括Crohn病（crohnˊs disease,CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis,UC）。它的研究在我國尚處於起步階段。

作者：郭先科 河南科技大學一附院消化內科主任醫師

來源：胃腸病

【概述】

炎症性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是指原因不明的一組非特異性腸道疾病，包括Crohn病（crohnˊs disease,CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis,UC）。它的研究在我國尚處於起步階段。預計隨著我國生活水平的提高、生活方式的改變以及嚴重的腸道感染的控制，這類疾病的患病率將不斷增加。

事實上，從近幾年來的動向，已經確認本病具有一定的遺傳傾向，存在IBD易感基因，特定的染色體與疾病的發生有關，環境因素中細菌及其產物起著一種抗原扳機的作用，作為一種啟動因子引起了腸道的慢性炎症。在粘膜局部免疫紊亂研究中，發現T淋巴細胞的比例和功能的改變，有crohn病（CD）即T細胞病之說。對T細胞各系中細胞因子的作用，特別是促炎與抗炎細胞因子的進一步界定，大推動了對免疫發病機制深入的理解和相應治療的進展。本病治療強調綜合性、個性化，並按照一定的方案進行治療。其中疾病的嚴重度、活動性和部位尤為重要，即分級、分期、分部治療的概念。

綜合治療中，內外科醫師的共同會診，有利於治療方案的實施和內鏡下治療或手術時機、方式的選擇，亦是十分重要的。

還應強調，本病維持緩解的治療不可忽視，一般主張以水楊酸類藥物為主，部分患者合用免疫抑製劑，維持時間至少應為1~2年，有的需要更長時間，甚至終生維持，對此切不可忽略。由於本病反覆發作有癌變的可能，因此，應予特別警戒，長期隨訪，積極防治。

炎症性腸病（IBD）的內鏡下治療主要用於內鏡下腸腔內止血、內鏡下切除息肉等，可有效控制病情，使生活質量得以保持。

【病因和發病機制】

(一)環境和遺傳因素

炎症性腸病（IBD）首先出現於社會經濟高度發達的國家，如北美、北歐。在日本，二戰後潰瘍性結腸炎（UC）的發病率增加與肉和奶製品消耗增多相平行。吸煙顯然與克羅恩病（CD）的惡化有關，但奇怪的是，對潰瘍性結腸炎（UC）卻有保護作用。但正逐漸統一的假說是環境越來越清潔而暴露於致病原的幾率也越來越少，這使孩童時代的腸道免疫系統未受到挑戰，而在以後的生活中針對病原體不易產生有效的免疫反應。

CD和UC在一級親屬中更加常見，這可單獨用概率預測。並有許多與遺傳有關的報道。炎症性腸病（IBD）發生率不斷增多的趨勢仍在繼續著，專家預測我國可能會先看到越來越多的UC病例，隨後則是CD病例。

（二）微生物因素

自從認識炎症性腸病（IBD）以來，因為他們與沙門氏菌、志賀氏菌或阿米巴結腸炎等細菌性腸病相似，人們相信感染可能它們的一種病因。有關IBD的文獻包含了尋找常見或少見細菌、病毒和真菌的多種研究，但是沒有一種微生物作為致病源經得起時間的檢驗。最近的一些研究提示IBD可能是由對正常菌叢的免疫耐變缺失所引起的。然而，在發現IBD的致病源以前，不能排除UC或CD是由感染源引起的。

（三）炎性組織反應

儘管對UC和CD的病因或易感因素的了解並不完全，但是人們已經較好地了解了引起慢性炎症的細胞、分子及其相互作用的各種機制，從疾病最初的臨床表現到慢性階段，以及併發症的發生或疾病緩解，粘膜免疫系統始終處於IBD的所有侵襲性炎症和保護性反應的中心。UC的T細胞反應趨於低下，而CD的T細胞常顯示效應功能增強；有足夠的證據顯示CD是一種TH1樣反應，而UC有一些TH2樣反應特徵。

（四）從動物模型吸取的教益

①完全不同的、獨立的感染、遺傳或免疫缺陷可導致胃腸道炎症，提示儘管整個臨床表現可能相同，但是人類IBD可由不同的原因促發。

②許多動物模型在無菌環境中不會發生腸道炎症，提示正常腸道菌叢對IBD發生是必需的。

③動物的遺傳背景強烈地影響IBD的易感性和嚴重性，提示不同的基因可使人易

發生IBD，但是疾病的類型、部位、臨床活動性和最後結果卻可能是由每一個病人的獨特基因組合決定的。

【診斷】

在臨床實踐中IBD的診斷要點如下：

①確定存在胃腸道炎性損害。

②排除其他損害原因[如感染等]。

③癥狀或病變的慢性特徵。

④有陽性家族史（約10%）。

（一）Crohn病（CD）的診斷標準：

⒈胃腸道慢性特發性肉芽腫性炎症 以末段迴腸及右半結腸最常見。

常並發腸外病症(包括脊柱或周圍性關節炎，結節性紅斑、壞疽性膿皮病、虹膜炎、鞏膜炎，硬化性膽管炎（70%的病人患IBD)。

⒉慢性病程，反覆發病。少數可為急性起病。

⒊肚臍周或右下腹痛、壓痛；腹瀉、粘液便或血便；發熱、消瘦、貧血、營養不良。腹內腫塊、肛門周圍病變、漸進的腸梗阻及腸壁、腹壁竇道、肛周瘺管等。

⒋X線鋇餐檢查

①病變呈節段性分布。病變部粘膜皺襞紊亂，有小息肉、小顆粒樣表現。

②腸粘膜面有口瘡樣小潰瘍，可發展成縱形潰瘍、裂溝，與橫形淺裂隙交錯形成卵石樣充盈缺損等典型徵象。

③多發性僵硬管狀或環狀狹窄，間以擴張腸曲。迴腸末端呈線樣征。

④可見腸管間或通向腹壁、膀胱、陰道、肛門周的瘺管。

⒌纖維結腸鏡檢查對迴腸以下病變有重要診斷意義：

①早期有細小表淺潰瘍，以後為狹長潰瘍或縱行裂溝。

②粘膜表面呈細小顆粒狀，重者凸出呈卵石狀。

③粘膜充血、水腫、狹窄、腸袋變鈍或消失，有假息肉形成。④病變腸段與正常腸段相間。

⑤粘膜及粘膜下層活組織檢查可發現典型的非乾酪樣肉芽腫和非特異性炎症反應。

⒍B型超聲檢查 病變腸段呈不整圓形環靶像。腸壁增厚達0.5~1.8cm,腸壁僵硬,各分層消失,不易受壓。實時超聲檢查見腸蠕動減弱或消失。

⒎CT檢查，可見病變段腸壁增厚至1.0~2.0cm。腸壁呈均勻性或欠均勻性密度影。腸腔可成靶環或雙暈像。腸壁與系膜界面不清。還可發現腸系膜淋巴結腫大腹內膿腫及蜂窩織炎、肛門周疾病、腸腔皮膚竇道、瘺管等對診斷尤有幫助。

⒏病變腸段組織學檢查 具備以下①和②項中任何4點可確診本病。而基本具備病理診斷條件但腸系膜淋巴結標本者為病理可疑（北京協和醫院病理科於1981年提出的病理診斷標準）。

①腸壁和淋巴結無乾酪樣壞死。

②顯微鏡下特點：

1）節段性全壁炎；

2）裂隙狀潰瘍；

3）粘膜下水腫，淋巴血管擴張；

4）淋巴細胞聚集；

5）結節病樣肉芽腫。

臨床上對同時具備有上述⒉⒊及⒋或⒌項中多數改變者，或⒋、⒌項雖不典型但具備有⒍⒎者，可臨床診斷Crohn病（CD），確診應具備第⒏項要求。

（二）潰瘍性結腸炎（UC）的診斷

本病是結直腸粘膜的特發性、慢性、非特異性炎症。累及全結腸者，我國少見。

⒈多數發病緩慢，病程呈反覆發作。

發作間歇期癥狀緩解。主要癥狀為持續性或間歇性下腹痛或左下腹痛，腹瀉，血便、膿血便或粘液便。急性發病或重症者有發熱、貧血、消瘦。僅為直腸炎者，癥狀較輕，僅有便血或鮮血粘附糞便表面，里急後重，無腹瀉甚至可發生便秘，或僅表現為腸易激綜合征癥狀。

⒉本病常並髮結節性紅斑、關節炎及眼色素層炎等。

少數暴發性者可並發中毒性巨結腸。先有血性腹瀉及嚴重腹脹，繼而出現中毒癥狀，表現為38.5。C以上的發熱、心動過速、昏睡、蒼白、白細胞增多；低血壓、失水、電解質率亂、貧血、低的蛋白血症及衰竭等。腹脹嚴重者，可見橫結腸脹氣的明顯腸形。腹部壓痛和反跳痛著顯，並可存在腸穿孔的體征。腹部平片顯示結腸明顯擴張，橫經5~6cm以上。

⒊糞便培養無致病菌。常規檢查無阿米巴滋養體。

⒋纖維或電子結腸鏡檢查可見結腸、直腸瀰漫性病變。

粘膜有多發性淺表潰瘍伴充血水腫或粗糙呈細粒狀隆起，脆而易出血，附有膿血性分泌物，或可見多發性假息肉。腸帶變鈍或消失，管腔失去正常三角形輪廓而呈管狀。

粘膜活檢除炎性反應外可見糜爛、隱窩膿腫，腺體排列紊亂、數量減少及上皮不典型增生等變化。

⒌鋇劑灌腸可見腸粘膜粗亂及/或有細顆粒樣外觀；腸壁因多發性潰瘍呈鋸齒狀，或有多數假息肉形成的充盈缺損；晚期腸管狹窄縮短呈鉛管狀。

⒍潰瘍性結腸炎病情嚴重程度分型：

A輕型：①腹瀉〈4次/d，不含或只含少量血；②脈搏〈90/min；③血細胞壓積正常；④體重無減輕；⑤體溫正常；⑥血沉正常；⑦血清白蛋白正常。

中型：病情介於輕型與重型之間。

B重型：

①腹瀉〉6次/d；

②脈搏〉100/min；

③血細胞壓積〈30%；

④體重下降〉10%；

⑤體溫>38.5。C；

⑥血沉>30mm；

⑦血清白蛋白<30g/L。病變侵犯範圍，輕型一般只累及直腸及乙狀結腸，重型的病變廣泛，多為全結腸炎。

重型患者有下列臨床表現者，符合中毒性腸擴張的臨床診斷：

（1）腹脹，腹部平片顯示結腸擴張顯著，橫經大於5~6cm；

（2）至少有下列3種表現：①體溫>38.0。C；②心率>120/min；③白細胞明顯增高；④貧血；

（3）還具有下列1種中毒癥狀：①意識障礙；②血壓降低;③脫水和/或電解質紊亂。

⒎本病的確診，根據1983年在太原召開的全國慢性非感染性腸道疾病學術會議提出的試行診斷標準為：具有典型的臨床表現，纖維結腸鏡或X線鋇餐檢查至少有一項特徵性改變，並可除外細菌性痢疾、阿米巴痢疾、血吸蟲病、腸結核、crohn病、放射性腸炎等原因明確結腸炎症。臨床癥狀不典型，但有典型腸鏡或X線鋇餐檢查表現者。及手術切除或病理標本可見本病的大體或組織學特點者可以確診。

【UC與CD結腸炎的鑒別與手術治療選擇】

CD通常只有累及小腸，出現跳躍征、瘺管或肉芽腫時，才容易與UC鑒別。有時CD表現長期類似UC，因此隨訪中觀察到患者出現UC未有的體征時，如迴腸受累、瘺管形成、肉芽腫等，需改診UC為CD。鑒別診斷需明確。主要因為兩種疾病的手術方案（至少經典的）有別。CD病切除病變腸段後的複發率高，故目前不認為手術能根治本病。手術適應證主要是針對併發症。通常UC行全結腸切除伴迴腸帶囊肛門吻合術（或全結腸切除加迴腸造瘺術或全結腸切除和迴腸肛門吻合術）。該手術長期以來被認為不適合於CD。

【UC與CD內科治療】

UC與CD的內科治療有較多共同之處，故在下面合併一起介紹。

治療應根據每個病人的具體情況，病變的輕重、併發症的有無以及病期的不同等確定合適的治療方案。

（一）一般治療 包括休息、注意飲食和營養。

腹瀉期要注意補充營養，一般用少渣飲食，以減輕高纖維素成分可能給腸粘膜帶來的機械性創傷。應仔細詢問有無牛乳過敏史。限制乳製品的攝入，有時會起到止瀉的效果。

對有缺鐵、鋅或葉酸缺乏，應給予適量補充。同時要注意糾正水、電解質和酸鹼平衡紊亂。應用大劑量激素治療時，尿鉀排出增加，容易導致低血鉀而誘發中毒性腸擴張。此時應予以及時補鉀。止瀉、解痙、鎮痛劑的應用，在UC要權衡利弊，不要輕易使用。適當應用鎮痛解痙葯及止瀉藥，如復方苯乙哌啶或洛哌丁胺等雖有助於減輕腹瀉，緩解腹痛和里急後重。但目前多數作者認為，這些藥物在重症患者有誘發中毒性腸擴張的危險，故一般不主張應用。

（二）腸營養治療

IBD常有營養不良,其原因是：①因慢性腹痛、腹瀉、攝入量不足；②因膿腫、瘢痕狹窄、瘺等手術，多次切除腸袢而有短腸綜合征；③吸收不良；④病變粘膜丟失營養；⑤長期應用激素引起肌肉萎縮，代謝改變。營養支持既是補充營養，也是一種治療方法。尤其對CD病，可以使癥狀得到緩解，不論是腸外營養或經腸營養，均可獲得60%~80%的有效率。CD病可並有腸外瘺、腸梗阻，經腸營養的應用要加以考慮。並有腸瘺時，可按腸外瘺營養支持的原則加以選擇；當有部分性腸梗阻時並不是經腸營養的絕對禁忌症。營養物選擇中鏈脂肪酸、支鏈氨基酸、谷氨醯胺等，因缺乏乳糖酶而不用牛奶。但在UC，營養支持僅能改善病人的營養狀態，腸外營養的效果好於經腸營養，但兩者均不能緩解UC的癥狀。

（三）腸外營養的治療

IBD的治療措施之一是讓腸道處於完全靜止狀態，無機械性或化學性刺激，以達到治療目的。完全胃腸外營養（totalparenteralnutrition,簡稱TPN）可使腸道完全休息，如同為治療CD病設計的回結腸吻合術以曠置有病變的迴腸段，達到使病變靜止，體重增加，提高血漿蛋白值的效果。TPN用於IBD病人，主要是通過改善營養，使腸道休息，促進病人進入緩解期。其主要目的是：①控制急性炎症，使癥狀緩解，不伴發瘺的CD病人中4/5能達到緩解，而UC的效果較差；②用於治療併發症如亞急性腸梗阻或腸瘺；③改善營養狀況，促進患者的發育與正常生長；④作為圍手術期的治療，用於減少手術死亡率與術後併發症，提高手術成功率；⑤維持廣泛病變或短腸患者的營養。

（四）藥物治療

⒈皮質激素

皮質激素對UC急性發作期限有較好的療效。給葯途徑通常有：①保留灌腸：用氫化可的松琥珀酸鹽50~100mg溶於生理鹽60~100ml中作保留灌腸，一般每晚1次，必要時每日2次，對遠端直腸型或左半結腸型效果較好。②口服是最常用的給藥方法，劑量視病情而定，一般成人給予潑尼松或潑尼松龍20~40mg/d。對急性發作期，給藥量要足，一般用藥2~3周後癥狀開始緩解，如不減輕應用改為靜脈給葯。癥狀緩解後可逐漸減量。③靜脈滴注在重症患者，特別是本病的暴髮型適用，通常首先採用較大劑量的皮質激素作一次性持續地或分次靜脈滴注治療，常用的製劑為氫化可的松或氫化可的松琥珀酸鈉，成人劑量為200~300mg/d，可以起到較快的效果。緩解期應用激素維持治療能否減少複發仍有爭議。Hearing等發現有近30%的UC患者在用地塞米松後外周T淋巴細胞增生受到了抑制因而無法繼續治療。因此，預測用藥後不良反應是非常有必要的。在急性期應用大劑量激素可掩蓋膿毒血症所引起的發熱和結腸穿孔。長期應用皮質激素可出現痤瘡、多毛症、滿月臉、中心性肥胖，誘發高血壓和糖尿病，造成骨質疏鬆和股骨頭無菌性壞死，患者的腎上腺皮質功能減退，抗感染能力降低。

2.氨基水楊酸類

常用劑型有柳酸偶氮磺胺吡啶、美沙啦嗪（5-氨基水楊酸商品名愛迪沙）。柳酸偶氮磺胺吡啶在腸道內分解為磺胺吡啶和5-氨基水楊酸兩部分，後者是主要起治療作用的成分。磺胺吡啶則與副作用關係較大。本葯適應於輕型患者，特別是在減激素時用於鞏固療效、減少複發，應視為首選藥物。通常成人劑量為2~4g/d，分2~4次給予，劑量大時易引起胃腸道反應和其它副作用。目前也有栓劑塞入肛門，使藥物在直腸內緩慢釋放，更適應於遠端直腸型。起作用時間一般為2~3周。維持量一般用2g/d即可。其副作用有頭痛、厭食、噁心、嘔吐、腹部不適或皮疹；也可有粒細胞減少、再生障礙性貧血或自身免疫性溶血等還可致精子數量減少和活力下降。對於副作用比較明顯的患者應改用其它藥物，或採用其活性成分藥物5-氨基水楊酸（5-ASA）製劑。

氨基水楊酸類藥物對2年以下病程以下的UC患者有明顯的預防複發的作用。

3.免疫抑製劑

常用製劑硫唑嘌呤，屬抗代謝藥物。成人用量一般為50~75mg/d。本葯在IBD是作為激素的輔助治療，在鞏固療效期間加用。以減少激素的用量和副作用。本葯可透過胎盤並可致畸胎，故妊娠期不宜應用。肝腎功能不全時慎用或減量。

英國90%的胃腸病學家都用硫唑嘌呤治療UC。在某研究項目中，與對照組相比，低劑量[3mg/(kg·d)]硫唑嘌呤靜脈滴註明顯有利用於緩解病人的爆發性UC。在CD病人治療中常用的氨甲蝶呤並未在UC的治療中被證明有效。

4.尼古丁

吸煙對UC的保護作用為尼古丁治療提供了可行性。尼古丁治療的可能機制有減少平滑肌緊張和結腸收縮活性，並減少結腸粘膜表達IL-8。然而，尼古丁對急性UC有一定的治療作用，而不能保持疾病的緩解狀態。另外，Stephen等的研究表明尼古丁對沒有吸煙習慣的患者作用最好。

5.抗生素 IBD常合併感染，急性發作期應適當加用抗生素以控制附加感染，對於病情的緩解有利。

6.微生物微生態治療

Rembacken等報道了對116名UC患者用mesalamine和非致病大腸桿菌治療後的效果。兩組患者中分別有75%和68%有效，而73%和67%的患者持續12個月以上未發病。也有學者報道：用一種含有四株乳酸桿菌、三株雙歧桿菌和一株唾液鏈球菌的VSL3新型益生菌製劑治療對水楊酸偶氮磺胺吡啶和5-氨基水楊酸過敏或難以耐受的IBD患者。該治療使75%患者的癥狀保持緩解，糞便pH顯著降低。

7.中藥

中成藥方面國內有多家報告，用中藥製劑作保留灌腸治療輕、中型UC而獲得緩解，此外辯證施治能減輕本病的癥狀並增強體質。

8.其它治療

Gaffney報道了肝素對UC並發血栓的治療。其它的高度極化分子如sucralfate也被試用於遠端UC的治療。腫瘤壞死因子-a嵌合單克隆抗體（infliximab）治療中至重度CD病（常規治療耐葯的患者）63、6%的患者放射學和內鏡學發現改善。

【內鏡治療】

內鏡下止血治療

1.內鏡下噴洒止血藥物 內鏡下應用的止血藥物甚多，多數在內鏡直視下對準出血病灶噴洒止血藥物。常用的有8%的去甲腎上腺素（8mg去甲腎上腺素加生理鹽水100ml）溶液；凝血酶、白芨浸液、復方五倍子液等。

2.內鏡下理化止血治療 應用激光、高頻電灼、微波、電磁場、結紮器、止血夾等方法止血。其中微波止血法最常用。

3.內鏡下治療的一般處理 對於急性出血期病人，應保證有1~2條通暢的靜脈通路，搶救休克，監測生命指標，保證呼吸道通暢。