神經綜述：分水嶺腦梗死的臨床進展

分水嶺腦梗死(cerebral watershed infarction，CWI)是指發生在2條或2條以上腦動脈以及深穿支和深穿支供血區之間邊緣帶的梗死，約佔所有腦梗死的10％。CWI是一種特殊類型的腦梗死，臨床表現多種多樣，主要與梗死的部位和梗死面積的大小有關。它在顱腦影像學上有著特殊的影像學表現，目前臨床診斷主要靠顱腦CT或MRI來確診。CWI的發病機制較為複雜，目前被廣泛接受的是低灌注和微栓子機制。CWI的臨床治療針對性比較強，規範的治療使得臨床療效較為理想，致殘率較其他類型腦梗死低。本文將對目前國內外有關CWI的最新研究進行分析。

臨床上對CWI分型的認識是一個不斷完善的過程，1986年，Bogousslavsky等通過對51例CWI患者進行總結，提出三種主要類型的CWI，即大腦前動脈和大腦中動脈交界供血皮層區的CWI、大腦中動脈和大腦後動脈交界供血皮層區的CWI、大腦中動脈深穿支和皮層支交界供血區的CWI。這三種CWI都位於幕上，而且是最常見的CWI類型。發生在小腦幕下的CWI較幕上的發病率偏低，臨床上的報道相對偏少。2004年Harvey在闡述新生兒腦幹CWI的文章中提出腦幹頂蓋分水嶺區在胎兒及新生兒容易出現缺血損害，頂蓋分水嶺區主要位於基底動脈旁正中深穿支、短的圓周動脈深穿支和長的圓周動脈深穿支的交界區。2014年Renard等也報道了老年腦幹頂蓋區的CWI。2013年Kactah等報道了由於基底動脈狹窄導致的在小腦後下動脈、小腦前下動脈、小腦上動脈之間交叉供血區的CWI。

總結起來，CWI可以分為幕上型和幕下型。經典的幕上分型將CWI分型為兩種類型，分別為皮質型(corticalwatershed，CWS)和皮質下型(internal watershed，IWS)。皮質型CWI主要分兩種，一種是指大腦前動脈和大腦中動脈靠近腦表面的交叉供血區的梗死(anterior WS infarct)，又稱皮質前型；另一種是大腦中動脈和大腦後動脈靠近腦表面的交叉供血區的梗死(posterior WS infarct)，又稱皮質後型。皮質下型CWI(subcortical WS infarct)是指在大腦中動脈深穿支和皮層支之間邊緣區的腦梗死。幕下的CWI分型主要有兩種，一種是小腦前下動脈、小腦後下動脈、小腦上動脈交叉供血區的腦梗死，另一種是在由基底動脈旁正中深穿支、短的圓周動脈深穿支和長的圓周動脈深穿支交叉供血區的腦梗死。當然也有一些少見的CWI個案報道，如雙側胼胝體的CWI尚未歸到上述分型。

二、CWI的流行病學

通過對腦梗死患者的屍檢研究發現，皮質型和皮質下型CWI共佔到所有腦梗死的10％。但是CWI往往死亡率較低，所以CWI在腦梗死中的比例可能被低估。隨著影像學技術進步，血管評估手段逐漸豐富，有研究發現伴有嚴重頸動脈狹窄的腦梗死患者中，同側CWI的概率佔到19％-64％。有大規模的登記研究統計後循環CWI占所有CWI的比例為32％。由於小腦和腦幹供血的解剖變異很大，帶來了影像學診斷的困難，所以目前缺乏關於後循環CWI連續的流行病學數據。

CWI的發病機制較為複雜，人們一開始認識CWI主要是從低血壓及低血容量誘發的雙側CWI開始的。隨著研究的進展，後續發現供血動脈狹窄或閉塞導致腦低灌注狀態、微栓子等參與了同側CWI的發生。近幾年也有個案報道患有真紅細胞增多症、急性血吸蟲病、惡性腫瘤等疾病的患者也可能出現CWI，這其中的發病機制尚未明確。

1. 低血壓及低血容量機制：腦分水嶺區的血流量相當薄弱，在出現急性供血下降的情況下，首先受到影響的就是分水嶺區。如果缺血的時間過長會導致分水嶺區腦細胞腦電活動停止，進而出現細胞凋亡導致腦梗死發生。在臨床上，心臟手術中或急性失血中有時會引起急性血流動力學障礙，常會引起雙側大腦半球的CWI。在行頸動脈剝脫術過程中如果患者在手術過程中血壓過低，也可以誘發雙側大腦半球的CWI。當然有時一些人為因素，如過度的服用降壓藥物導致血壓嚴重下降時，同樣會誘發CWI的發生。這種急性血流動力學障礙引起的CWI常同時累及雙側大腦半球。人們認識過程中存在一些疑問，比如在同樣的低血壓情況下，腦內部分分水嶺區發生梗死，而另一些分水嶺區未發生梗死。前循環尤其是大腦前動脈和大腦中動脈供血區是CWI高發區域。有時在皮層發生多發的分散的梗死灶，但在海馬區域卻很少發生。這其中的機制尚需進一步探索。

2. 微栓子機制：人們在認識到血壓下降可以引起CWI的同時，很快意識到微栓子栓塞在CWI的發生過程中也起到很重要的作用。在CWI患者動脈病理中發現在分水嶺區小動脈內有白色血栓且有大量血小板聚集，小動脈血管壁未見明顯炎症反應。Pollanen等分析如果低血流狀態原位形成的血栓一般為透明血栓或紅色血栓，所以認為小動脈內的白色血栓是來源於血液中的微栓子栓塞在小動脈內。同時提出這些微栓子的來源主要是動脈粥樣硬化斑塊和心臟的附壁血栓。後來也有學者在活體內證實了CWI患者腦血流中微栓子的存在，更加證實了這種理論的可靠性。目前認為在發生低灌注時，微栓子流向分水嶺區小動脈，當微栓子直徑和所流經小動脈直徑接近時，微栓子堵塞了分水嶺區的小血管，在微栓子堵塞了小血管後，在微栓子基礎上繼續血栓形成，最終導致了CWI的形成。Momjian-Mayor等認為微栓子機制可能更多地引起皮質型CWI而不易形成皮質下型CWI。但有時單純的微栓子不足以形成CWI，微栓子在形成CWI的同時需要滿足很多其他條件，其中頸部或顱內大動脈狹窄或閉塞就是重要因素之一。

3. 頸部或顱內大動脈狹窄或閉塞機制：我們在臨床上很早就發現頸動脈重度狹窄能引起大腦前動脈和大腦中動脈交叉供血區的CWI，偶爾也會引起大腦中動脈和大腦後動脈交叉供血區的CWI。這種類型的腦梗死神經功能缺損常進行性加重，表現為進展性腦梗死。後來隨著血管檢查技術的進步，發現因頸部或顱內大動脈狹窄或閉塞導致的CWI的患者越來越多。主要是因為發生病變的動脈供血區域血流量下降，有時主要靠側支循環或吻合動脈供血，在發生血容量下降或動脈壓力下降的時候，最先出現缺血的就是分水嶺區。分水嶺區發生缺血後，微循環內腦血流速度減慢，容易原位形成血栓。但後續有學者發現在此類CWI患者微血管內發現白色血栓，說明可能還有微栓子共同參與了腦梗死的發生過程。通過試驗證實，在頸動脈狹窄超過50％的患者中，微栓子機制和低灌注機制都可以導致CWI的發生。

4. 栓子清除率下降機制：在臨床上經常能夠見到無癥狀性的大動脈狹窄或閉塞的患者，長期以來存在一個疑問：嚴重的大動脈狹窄或閉塞患者，單純的分水嶺區低灌注能否引起腦梗死?在解決這個問題的過程中Masuda等報道了大動脈狹窄的患者粥樣硬化斑塊中足夠大的栓子或含有纖維的蛋白脫落後，栓塞分水嶺區皮層動脈，導致分水嶺區腦梗死的病理變化。1998年Caplan等結合動脈狹窄和斑塊栓子的事實提出了栓子清除率下降學說。後續有學者通過經顱多普勒對CWI患者顱腦的監測證實動脈-動脈的栓塞參與了CWI的發生。2008年Forster等充分闡述了栓子清除率下降參與CWI發生的機制，提出低灌注情況下，小動脈對動脈脫落的小栓子清除率下降，導致小動脈原位栓子繼續血栓形成導致CWI。2011年Moustafa等使用正電子發射型計算機斷層顯像(positron emission compuledtomography，PET)監測腦灌注狀態結合經顱多普勒監測微栓子在活體上演示了栓子清除率下降導致的皮層下CWI的機制。

5. 其他機制：上述機制目前臨床上得到公認，並且可以解釋大部分臨床出現的CWI。但是目前仍有一些CWI的發病機制不明確，比如血液系統疾病如高嗜酸粒細胞血症、嗜伊紅細胞增多症可以誘發CWI。有報道血吸蟲病可以導致CWI。Lee等報道了惡性腫瘤誘發的高凝狀態，也是CWI的發病機制。Davenpon等報道了血液透析同樣可以誘發CWI。一些神經系統遺傳病可以合併CWI，比如Gordhan等報道了常染色體顯性遺傳病合併皮質下梗死和白質腦病可以同時合併CWI。以上這些情況的CWI在臨床上屬於少見情況，其中的發生機制還需要我們進一步的探索。

因為CWI有著特徵的解剖分布，所以臨床診斷主要依靠顱腦的影像學檢查。目前主要以顱腦CT和顱腦MRI為主。隨著腦灌注成像技術的發展，腦CT灌注成像、腦MRI灌注成像，尤其是PET和單光子發射計算機斷層(singlephoton emission computed tomography，SPECT)顯像成像可以更好地評估腦缺血區域。但是CWI的診斷標準需要進一步的規範。

1. CWI的CT表現：腦梗死在CT上表現為低密度灶。但24h內的新發腦梗死CT還檢測不到。皮質前型CWI主要表現為額葉中尖端朝向側腦室前腳的楔形低密度灶，皮質後型CWI主要表現為頂枕交界區域尖端朝向側腦室後腳的楔形低密度灶。皮質下型CWI主要表現為分布在側腦室旁半卵圓中心的前後分布的點狀或串珠樣低密度灶，病灶直徑有時較小，導致在腦CT上不易辨認而導致漏診。因為顱腦CT腦幹及小腦區域常存在偽影，所以幕下的CWI在CT上不易被診斷。

2. CWI的MRI表現：顱腦MRI的成像清晰，所以在診斷腦CWI上較CT存在優勢，且有彌散成像技術，使24h內新發的CWI也能被及時診斷。腦梗死病灶在T1像呈低信號，在T2、FLAIR、DWI像上均呈現為高信號，使得梗死灶容易辨別。尤其是皮質下型及幕下偏小的CWI，也很容易被發現。

3. CWI的PET和SPECT表現：PET和SPECT較CT、MRI有著獨特的優勢，它們可以反映腦組織代謝情況。使用PET和SPECT不但可以提供腦梗死病灶位置及面積，還可以提供腦灌注情況、腦血流儲備情況、腦組織代謝情況和腦細胞存活情況，可以更好地預測患者治療效果。針對這些特性，有學者使用PET研究伴有頸動脈閉塞患者CWI的發病機制，在活體實時發現頸動脈閉塞患者顱內腦灌注下降，是造成CWI的重要原因。有學者曾使用它們來探究皮質型和皮層下型CWI的灌注情況和血流儲備情況。發現皮層下CWI的患者有嚴重的腦血流儲備下降，皮質型CWI腦血流儲備情況良好，為研究皮質型和皮質下型CWI的發病機制提供了血流動力學方面的依據。目前PET和SPECT在臨床上仍然被廣泛應用，也是診斷CWI和探索其發病機制的重要手段之一。

和普通的腦梗死患者一樣，抗血小板藥物需要早期足量使用，同時患者若伴有高危因素如糖尿病或高血脂，應給予相應的處理。患者如果有吸煙、飲酒的不良習慣，應該加以控制。同時CWI還有著針對性的處理。

1. 血壓的管理：CWI患者都存在腦梗死部位的低灌注，所以提升低灌注部位的腦血流量應是治療的主要目的。CWI患者依賴高血壓來維持有效的腦灌注，所以在急性期適當的高血壓，甚至收縮壓達到200mmHg(1mmHg=0.133kPa)左右，是可以被接受的。有研究顯示，急性期停用降壓藥物的患者，可有效改善預後。病情穩定後，緩慢控制血壓至正常或稍高，可有效預防複發。

2. 藥物的選擇：由於CWI患者血管基礎差，動脈粥樣硬化嚴重，有時血壓波動幅度較大，所以選擇鈣離子拮抗劑降壓的療效應優於傳統的其他類型降壓藥物。除了腦梗死常規的用藥外，在患者血壓不是很高的情況下，適當地使用羥乙基澱粉，對於改善分水嶺區腦灌注是有效的。如果患者伴有頸部或顱內大動脈狹窄，急性期使用抗血小板、他汀類降脂藥物穩定動脈粥樣硬化斑塊，可以有效地阻止急性期CWI面積繼續擴大。

3. 血管內介入治療：對於血管基礎較差的CWI患者，單純藥物治療有時不能有效改善患者分水嶺區的腦灌注。所以對這部分患者及時有效的血液重建，對於改善患者的預後和有效地預防複發有重要意義。所以針對顱內外血管狹窄患者可以擇期血管狹窄支架成形術，甚至部分閉塞血管可以行血管再通術。支架術後再狹窄和過度灌注仍然是影響手術療效的主要因素，要克服這些因素寄希望於遠期器械工藝的進步和對手術方法的改進。

4. 外科手術治療：目前針對血管基礎較差的患者，尤其是頸部或顱內大動脈閉塞患者，有時藥物治療效果偏差，可以嘗試外科血管搭橋手術。但目前尚無相關方面的臨床循證醫學證據。

綜上，通過對CWI的總結我們發現，CWI發病機制雖然有了很多學說，且部分已被證實，仍有一部分CWI不能用目前已知的機制進行解釋。到目前為止，CWI雖然有很多治療方法，但是缺乏可以依據的大規模臨床循證醫學證據。我們希望將來的研究可以為我們提供更準確的診斷標準和有據可依的治療指南。

中華腦科疾病與康複雜志（電子版）2015年10月第5卷第5期

作者：劉華坤 初建峰（濟寧市第一人民醫院神經內科）

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