金黃色葡萄球菌菌血症的臨床處理（2）

MRSA菌血症的最佳抗生素療法

在檢出的1876篇文獻中，105項滿足納入標準。在這些文獻中，有24項隨後在進行的文評價後被剔除（補充材料e圖2），對餘下的81項研究進行了質量評價。納入研究的樣本量範圍為6～337例患者。在81項研究中，有68項在獨立質量評價中達成一致（84%）。所有13項評價的分歧相差一個證據水平，13項中有11項被評價者評級為質量低或非常低。

數據質量總體差。僅有1項研究28滿足GRADE的高質量證據標準。3項研究分類為中等，22項研究分類為低，55項研究為非常低。表2是對分級為高、中或低等研究的總結。研究轉歸不一，包括死亡率、臨床成功（定義不一）、微生物學成功、金黃色葡萄球菌菌血症持續時間及複發情況。

萬古黴素的證據

萬古黴素是大多數MRSA菌血症治療研究的標準療法。僅有的1項高質量試驗28在金黃色葡萄球菌菌血症患者中對萬古黴素與達托黴素進行了比較。在療法結束後42天，對治療成功情況進行了評價，失敗的定義為多種事件組成的複合轉歸，包括臨床失敗，微生物學失敗，死亡，無法獲得血培養，接受了可能有效的非研究抗生素，或者因臨床失敗、微生物學失敗或不良事件而提前停止研究的藥物治療。

達托黴素不劣於標準療法[成功率為44.2%（53/120例）對41.7%（48/115例），絕對差異2.4%（95%CI為-10.2%～15.1%）]，標準療法包括萬古黴素（用於MRSA菌血症或對青黴素過敏的患者）或一種抗葡萄球菌的青黴素[用於甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌菌血症（MSSA）]，分別與小劑量、短療程的慶大黴素聯合應用。

在開放標籤隨機試驗中，也將萬古黴素與替考拉寧、甲氧苄啶-磺胺甲基異唑、利奈唑胺，41及dalbavancin48進行了比較。這些抗生素的作用均不顯著優於萬古黴素。

達托黴素的證據

如上所述，達托黴素對金黃色葡萄球菌菌血症及右心感染性心內膜炎的作用不劣於標準療法28。在預先規定的MRSA菌血症患者亞組中，45例接受達托黴素治療的患者中有20例治療成功（44.4%），接受萬古黴素治療的44例患者中有14例（31.8%）治療成功。

在預先規定的二次分析中，差異未達到統計學的顯著性[絕對差異為12.6%（95%CI為-7.4%～32.6%），P=0.28]。本研究促使美國食品與藥物管理局（FDA）批准達托黴素用於金黃色葡萄球菌菌血症與右心感染性心內膜炎的治療。

在MRSA所致菌血症、且萬古黴素最小抑制濃度值高的患者中，與萬古黴素相比，達托黴素[劑量為FDA批准的6mg/（kg.d），或者高於該劑量,治療金黃色葡萄球菌菌血症是否與臨床轉歸較好相關？

一些隊列以及病例對照研究對此假說進行了驗證。在1項左心感染性心內膜炎患者的前瞻性隊列研究34中，與標準治療相比，大劑量達托黴素[中位劑量為9.2mg/（kg.d）]治療不與院內死亡率有任何差異顯著相關[達托黴素的1/7例（14.3%）對標準治療的8/18例（44.4%），P=0.35）。

在接受較高劑量達托黴素[中位劑量為8.9mg/（kg.d）]治療的患者中，抗生素相關不良事件（例如，肌炎、周圍神經病或間質性肺炎）發生率低。因研究設計未達最佳標準（包括療法缺乏隨機化），致使這些結果的普遍性受限。

利奈唑胺的證據

利奈唑胺是一種唑烷酮類抗生素，在體外對許多革蘭陽性病原體（包括MRSA）有活性。來自1項慈善用藥計劃的觀察提示，利奈唑胺治療革蘭陽性菌血症可能有效。

紹爾等對5項較早的、比較利奈唑胺與萬古黴素隨機試驗中菌血症患者的數據進行了彙集。在原始研究所納入的3228例患者中，53例有MRSA菌血症，可以接受評估。

在這53例患者中，臨床治癒率（定義為原發感染基線體征與癥狀的消失，且放射學、實驗室和其他客觀結果有改善或沒有進展）沒有差異[利奈唑胺的14/25例（56%）對萬古黴素的13/28例（46%），比值比（OR）為1.5（95%CI為0.5～4.3）]。

在1項涉及可疑導管相關菌血症患者的開放標籤Ⅲ期研究中，利奈唑胺在革蘭陽性菌感染患者中的作用不劣於萬古黴素。

但是，利奈唑胺組患者的死亡率高於比較組。這使得FDA就利奈唑胺在已知或者懷疑革蘭陰性菌感染導管相關菌血症中的經驗性應用提出了黑框警告。

利奈唑胺是作為萬古黴素或替考拉寧治療≥7天、仍持續存在的MRSA菌血症的療法進行評價的。接受利奈唑胺治療者與接受萬古黴素或替考拉寧治療者的微生物學療效反應、治療成功及死亡率沒有顯著差異，均不理想。

甲氧苄啶-磺胺甲基異唑的證據在1項納入可疑金黃色葡萄球菌菌血症靜脈毒品使用者的隨機試驗中，研究者比較了甲氧苄啶-磺胺甲基異唑與萬古黴素。

在納入的228例患者中，65例有金黃色葡萄球菌菌血症，其中38例為MRSA所致。在可評價的101例患者中，64%有金黃色葡萄球菌菌血症，萬古黴素優於甲氧苄啶-磺胺甲基異唑[治癒率為57/58例（98%）對37/43例（86%），OR=9.2（95%CI為1.1～79.9）]。

2組的治療失敗均發生在MSSA患者中。最近，有研究者將38例回顧性診斷為MRSA菌血症、且接受了甲氧苄啶-磺胺甲基異唑治療的患者與76例匹配的、接受萬古黴素的對照進行了比較。不同治療組的30天死亡率、複發或持續菌血症及腎衰竭發生率沒有顯著性差異。

聯合治療的證據

MRSA菌血症的抗生素聯合療法一般是無效的。如果治療MRSA感染性心內膜炎，與隨機接受單純萬古黴素治療的患者相比，萬古黴素加用利福平與菌血症持續時間的縮短或治癒率的改善不相關。

在1項納入MSSA感染性心內膜炎患者的隨機試驗中，萘夫西林加用慶大黴素未能改善併發症的發生率或死亡率。

這一結果與1項對87例持續性金黃色葡萄球菌菌血症或感染性心內膜炎（其中48例有MRSA感染）患者的回顧性評價結果一致。接受一種氨基糖苷類藥物治療者的6個月內複發率較低，不過與其他轉歸無顯著相關性（包括菌血症持續時間，6個月的全因死亡率，持續性菌血症或感染性心內膜炎的併發症發生率，以及腎衰竭發生率）。

福勒等的達托黴素試驗安全性數據顯示，在接受小劑量慶大黴素治療的122例患者中，27例（22%）臨床腎功能顯著減退，相比之下，沒有接受慶大黴素治療的100例患者中有8例出現此情況（8%，P=0.005）。

有病例報告證實了氟喹諾酮與利福平聯合療法在MRSA感染性右心心內膜炎中的應用，也證實了利奈唑胺或達托黴素加用β內醯胺類抗生素在MRSA菌血症中的應用。

其他抗生素的證據

關於其他幾種抗生素用於MRSA菌血症的治療，僅有初步性（研究）數據或者數據有限。來自1項隨機試驗的中等質量數據表明，對於導管相關的革蘭陽性菌菌血症，dalbavancin是萬古黴素的一種可能替代選擇，不過試驗中僅有14例患者有MRSA菌血症。

來自1項急診用藥計劃、質量非常低的數據顯示，喹奴普丁-達福普丁可能是MRSA感染（包括菌血症）的治療選擇之一。不過，這種抗生素聯合用藥與一系列令人不快的不良事件相關，包括注射部位的疼痛、噁心和肌痛。

Telavancin是一種脂糖肽類抗生素，已被批准用於治療有複雜性皮膚和皮膚結構感染58及金黃色葡萄球菌引起的院內獲得性和呼吸機相關細菌性肺炎。在73例細菌性肺炎（其中33例有MRSA菌血症）患者中，telavancin與萬古黴素相比，治癒率無明顯差異。

在1項小規模、驗證概念的隨機試驗中，研究者對telavancin與標準療法用於單純性金黃色葡萄球菌菌血症治療的作用進行了比較。可以評價的所有9例MRSA患者（其中5例接受了telavancin治療）均治癒。

在1項納入接受ceftaroline治療患者的回顧性評價中，129例可評價的金黃色葡萄球菌菌血症患者中有101例（78.3%）獲臨床成功（其中92.5%有MRSA）。

有研究者報告了來自8項試驗、接受替加環素治療菌血症患者的匯總結果，不過僅10例患者為MRSA菌血症。FDA隨後對10項試驗中的患者進行了一項分析，證實替加環素治療的死亡危險增加，這使得FDA要求為替加環素增加黑框警告，即僅將其用於無適合替代治療的情況下。

治療金黃色葡萄球菌菌血症的療程

過去採用4～6周的靜脈抗生素療程，對金黃色葡萄球菌菌血症進行治療。在過去的30多年內，研究者們試圖識別可安全接受較短療程治療的亞組患者。

短療程治療的一個前提條件是能夠提前分辨出單純性金黃色葡萄球菌菌血症（有可能通過短療程治療治癒）和複雜性金黃色葡萄球菌菌血症（需要較長療程的治療）的患者。

指南對單純性金黃色葡萄球菌菌血症的定義是：存在金黃色葡萄球菌感染，但（1）除外感染性心內膜炎；（2）不存在置入假體；（3）初次起病後2～4天抽取的血培養隨訪為無菌；（4）患者在開始有效抗生素治療72小時內退熱；（5）檢查未發現遷移性感染的證據。

在所有MRSA菌血症患者中，僅少數滿足這些標準。在這些患者中，推薦的治療療程為首次血培養陰性後接受靜脈抗生素治療至少14天。但支持該推薦的證據有限。

1項前瞻性研究報告，在符合指南單純性金黃色葡萄球菌菌血症定義、治療不足2周的患者中，複發率高，令人無法接受。

1993年的1項對較早研究進行的薈萃分析，評價了在血管內導管相關金黃色葡萄球菌菌血症患者中抗生素治療14天或不足14天的療效。這項研究估計，短療程療法的晚期感染性併發症發生率為6.1%，並得出了應給予2周以上靜脈抗生素治療的結論。

羅森等提出，在識別適合短療程療法的血管內導管相關金黃色葡萄球菌菌血症患者方面，經食管超聲心動圖是一個費用-效益比好的方法。1項有關金黃色葡萄球菌菌血症治療療程的多中心隨機試驗正在進行中。

我們推薦萬古黴素或達托黴素作為MRSA菌血症的一線療法。對於單純性金黃色葡萄球菌菌血症的患者，應在首次血培養陰性後至少治療14天。複雜性金黃色葡萄球菌菌血症的患者應接受4～6周治療。不過這些推薦均是基於低質量的證據。

討論

經食管超聲心動圖

在金黃色葡萄球菌菌血症患者中檢出感染性心內膜炎方面，經食管超聲心動圖檢查顯著優於經胸超聲心動圖檢查或體檢。3項採用經食管超聲心動圖檢查的前瞻性隊列研究，在大約1/4的金黃色葡萄球菌菌血症患者中檢出了感染性心內膜炎。

事實上，臨床醫師更可能在臨床高度懷疑感染性心內膜炎的患者中，推薦經食管超聲心動圖檢查，這很可能使患病率增加，顯然，在一部分經胸超聲心動圖檢查未作出診斷的金黃色葡萄球菌菌血症患者中，經食管超聲心動圖確實可成功診斷感染性心內膜炎。

但不推薦將經食管超聲心動圖檢查用於所有金黃色葡萄球菌菌血症病例。

第一，經食管超聲心動圖與費用及危險（高）相關，像食管穿孔這樣的嚴重併發症的發生率約為1例次/5000次檢查。

第二，沒有證據證實採用經食管超聲心動圖檢查提高瓣膜小贅生物或可擺動目標的檢出（率），可改善金黃色葡萄球菌菌血症患者的臨床轉歸。

雖然有1項小規模的單中心研究71報告，與經胸超聲心動圖檢查結果為陽性的患者相比，只有經食管超聲心動圖檢查（經胸超聲心動圖陰性之後）才能發現的較小的贅生物的患者，不太可能發生栓塞事件或因其感染而死亡，但這一發現尚未得到外部驗證。

第三，目前有幾項研究提示，有可能識別出這樣一部分金黃色葡萄球菌菌血症患者：他們發生感染性心內膜炎的危險低，並非必須接受經食管超聲心動圖檢查。對於該低危亞組患者，經胸超聲心動圖檢查就已足夠，可將其保守地定義為滿足以下全部標準的患者：（1）院內感染菌血症；（2）首次發病後4天內血培養隨訪陰性；（3）無永久性心臟內裝置；（4）未接受維持性血液透析治療；（5）無感染性心內膜炎或繼發性感染灶臨床徵象。或金黃色葡萄球菌菌血症已治癒，以及因其他類型的複雜性金黃色葡萄球菌感染（如骨髓炎或內臟膿腫）而計劃接受療程延長的抗生素治療的患者，可能不需要接受經食管超聲心動圖檢查。

第四，經胸超聲心動圖影像質量的改善，縮小了兩種檢查手段間的診斷差距，特別是對於自體瓣膜的評價方面。這些結果總體上提示，所有金黃色葡萄球菌菌血症患者均應接受超聲心動圖檢查。在可行的情況下，雖然經食管超聲心動圖檢查是首選，但仍有可能識別出那些不需要接受經食管超聲心動圖檢查的低危患者。

MRSA菌血症最佳抗生素療法

在美國，萬古黴素與達托黴素是FDA唯一批准用於MRSA菌血症治療的藥物。萬古黴素的批准，很大程度是基於過去的先例。近期，人們對MRSA臨床分離株的萬古黴素最小抑菌濃度的升高產生了顧慮。觀察發現，由萬古黴素最小抑菌濃度較高（不過仍敏感）的分離株導致的MRSA菌血症患者，其全因死亡率高於萬古黴素最小抑菌濃度較低分離株導致感染的患者，這也加重了上述擔憂74。這種相關性的原因尚不清楚。

雖然指南推薦，治療MRSA所致的嚴重感染，萬古黴素谷濃度目標值應為15～20mg/L76，但是較高的萬古黴素谷濃度與MRSA菌血症患者轉歸間的相關性尚不清楚。

近期的幾項觀察性隊列研究提出，在對萬古黴素最小抑菌濃度高MRSA所致的菌血症進行治療時，也許可優先選擇達托黴素而非萬古黴素。

這需要進行隨機試驗。但是對於複雜性MRSA菌血症，越來越多的臨床醫師處方達托黴素，劑量超過FDA批准的6mg/kg、1次/日靜脈給藥劑量。這種做法的證據質量較低。

替考拉寧是萬古黴素的另一個替代選擇，但該葯在美國尚未上市。採用萬古黴素聯合慶大黴素和（或）利福平對MRSA菌血症與自體瓣膜感染性心內膜炎進行治療，並未取得有意義的獲益，並且可能有害。

在萬古黴素或達托黴素基礎上加用一種β內醯胺類抗生素治療MRSA菌血症56的獲益也未獲證實。低質量的證據顯示，對於一線治療無效的患者，利奈唑胺、甲氧苄啶-磺胺甲基異唑、dalbavancin、ceftaroline、奎奴普丁/達福普汀及telavancin可能有效。

應避免應用替加環素。尚無有關tedizolid或oritavancin（近期均被FDA批准用於治療皮膚感染）或研究用藥（如ceftobiprole）用於治療MRSA菌血症的數據。

所有MRSA菌血症（患者）均應接受最少14天（從血培養陰性開始）的靜脈抗生素治療。對於不滿足單純性菌血症定義的患者，推薦4～6周的治療。

金黃色葡萄球菌菌血症其他處理內容的證據

在可能的情況下，採用抗葡萄球菌β內醯胺抗生素治療MSSA感染是被廣泛接受的標準治療。這一實踐的證據水平差，是由幾項觀察性研究組成，這些研究提示，MSSA感染、且接受萬古黴素治療的患者治療失敗率較高。

例如，一項納入298例MSSA菌血症患者的前瞻性隊列報告，在MSSA菌血症患者中，採用萘夫西林替代萬古黴素進行治療，微生物學失敗率較低[0/18例對13/70例（19%）；OR=6.5（95%CI為1.0～53.0）]。

其他幾項前瞻性與回顧性隊列研究證實，在接受β內醯胺類抗生素治療的MSSA感染患者中，總死亡率及感染相關死亡率較低。雖然大多數自行報告青黴素過敏的患者皮試時並非真正過敏，且可耐受β內醯胺類抗生素療法，但患者報告青黴素過敏仍是處方萬古黴素或其他抗葡萄球菌抗生素的一個重要理由。

在一項治療MSSA感染心內膜炎的決策分析中，皮試似乎具有良好的費用效益比，即使是假定萬古黴素與β內醯胺類具有同等有效性之後也是如此。至少有15項觀察性研究就感染性疾病會診（IDC）對於金黃色葡萄球菌菌血症的作用進行了評價。

所有研究均發現了臨床獲益，有11項研究報告，在接受IDC的金黃色葡萄球菌菌血症患者中，死亡率改善。感染性疾病會診與標準處理的依從性增加相關，這些標準處理包括治療MSSA菌血症的β內醯胺類抗生素治療複雜性金黃色葡萄球菌菌血症的較長療程療法移除感染的導管及裝置，血培養及超聲心動圖檢查的隨訪以及引流膿腫。

雖然有關在金黃色葡萄球菌菌血症患者中常規進行IDC的證據僅限於低質量證據，但是其支持對於該類患者，應該考慮IDC的結論。

結論

大多數金黃色葡萄球菌菌血症的管理策略的證據差。有關指導在金黃色葡萄球菌菌血症成人患者中應用經食管超聲心動圖檢查的證據弱。預先檢出一組接受經胸超聲心動圖檢查即已足夠的低危患者是可能的。萬古黴素與達托黴素仍是MRSA菌血症的一線療法。

對於單純性金黃色葡萄球菌菌血症，在首次血培養陰性後，治療應至少持續14天，對於複雜性金黃色葡萄球菌菌血症，治療應持續4～6周。需要對治療策略、抗生素及治療療程進行比較的高質量試驗，從而為這一常見的嚴重感染的處理提供更好的信息。

來源：中國醫學論壇報

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