孕期血小板減少

本文是美國婦產科協會（ACOG）第166號實踐指南。由北京協會醫院婦產科胡靜博士、周希亞教授編譯。概述：常規產檢中有全血細胞檢查，因而孕期血小板減少易於發現，其定義為：血小板計數＜150*109/L,孕期的發生率約為7-12%，其生理病理機制部分與妊娠相關，部分是嚴重疾病的表現，並對母胎造成潛在危害。相對而言，妊娠期（特異性）血小板減少通常是良性的，不會增加母胎風險。背景：與其他出凝血障礙以淤青為常見首發臨床表現不同，血小板功能障礙以及血小板減少主要引起黏膜腔的出血，最常見的臨床表現為：瘀點、瘀斑、鼻衄、牙齦出血以及月經量過多，關節腔內出血並不常見，威脅生命的大出血屬於少見，但其發生通常與血尿、消化道出血以及罕見的顱內出血有關。血小板減少的定義：非孕期的血小板正常範圍為165-415*109/L，孕期血小板減少的經典定義為＜150*109/L，隨著孕周增加，血小板的實驗室計數存在生理性的緩慢下降，晚孕期孕婦的血小板水平要明顯低於其非孕期水平，因而該並以並不具有顯著的臨床意義。在2項納入11,000例孕婦的前瞻性觀察研究中，血小板計數的95%閾值期間的下限為116~123*109/L。為了減少自發出血的風險，共識推薦對血小板＜10*109/L的人輸注血小板，而對於需要進行中到大型手術的病人，血小板應＞50*109/L。孕期血小板減少的鑒別診斷血小板減少由血小板破壞增加和/或血小板生成減少引起。而孕期大多數由血小板破壞增加導致，主要機制涉及免疫相關性破壞，異常的血小板激活以及由過量出血導致的消耗性減少。孕期血小板生成減少主要與骨髓造血異常以及營養相對匱乏有關。孕期最常見的血小板減少的原因為妊娠期（特異性）血小板減少，約佔80%。孕期血小板減少的原因妊娠期血小板減少妊娠期高血壓疾病先兆子癇HELLP綜合征原發免疫性血小板減少繼發性免疫性血小板減少抗磷脂綜合征系統性紅斑狼瘡感染（HIV、丙型肝炎病毒、巨細胞病毒、幽門螺桿菌）藥物相關性血小板減少（肝素、抗生素、抗癲癇葯、麻醉藥）與系統疾病相關彌散性血管內凝血血栓性血小板減少性紫癜/溶血尿毒綜合征脾隔離症骨髓造血障礙先天性血小板減少鑒別診斷1. 妊娠期（特異性）血小板減少妊娠期血小板減少亦稱之為孕期偶發血小板減少，占孕期血小板減少的多數，孕期發生率約為5-11%其機制仍不明確，可能原因主要是血液稀釋以及血小板清除的增加。其主要特徵為：1.起病於中孕中期或者晚孕期，血小板計數通常＞75*109/L（極少數病例報道有低至43*109/L）；2.通常沒有異常出血史或者其他癥狀；3.孕婦在非孕期沒有血小板減少的病史；4.在產後1-2個月血小板水平恢復正常；5.妊娠期血小板減少中胎兒或者新生兒（臍血）血小板減少的風險極低，報道的發生率為0.1%-1.7%。此外，小規模的前瞻性研究表明，妊娠期血小板減少在後續的妊娠期間可能再次發生，但複發率不明確。因此，妊娠期血小板減少並不會增加母胎出血風險，並且在產後自發恢復。然而，妊娠期血小板減少是一個除外診斷，並不能通過某種實驗室檢查方法確證。鑒別診斷2. 先兆子癇先兆子癇占孕期血小板減少病因的5-21%。孕期新發高血壓以及血小板計數小於100*109/L是重度先兆子癇診斷的血液學指標。除非患者發生了血管內彌散性出血，一般顯著的臨床出血是少見的。對於發展為HELLP（hemolysis,elevated liver enzymes,and low platelet count）綜合征的孕婦，微血管病病性溶血會導致顯著的先兆子癇孕婦血小板減少。有關先兆子癇孕婦血小板減少的原因仍不明了，可能主要與異常血小板激活以及血小板消耗增加相關。先兆子癇的孕婦還可能有血小板功能不良，即便是在血小板計數正常的患者，值得注意的是，血小板減少可能發生在先兆子癇出現典型臨床癥狀之前。妊娠期高血壓相關疾病孕婦的新生兒血小板減少風險有增加（1.8%）。然而，主要的研究對象為早產兒，並且60%的新生兒為SGA，除外孕婦血小板減少的影響，早產以及IUGR是新生兒血小板減少的獨立危險因素。其他有關先兆子癇伴血小板減少的足月孕婦的觀察性研究中，並沒有報道新生兒血小板減少的相關性。鑒別診斷3. 免疫相關性血小板減少孕期免疫相關血小板減少可以大致分為2類：1.胎兒-新生兒同種免疫性血小板減少；2.孕婦原發性免疫性血小板減少（特發性血小板減少，ITP）。前者不會導致孕婦血小板減少，但是血小板減少相關顱內出血的主要原因，相比之下，ITP會同時影響孕婦以及胎兒。經過恰當的臨床管理，兩者的預後都可以很好。（1）孕婦免疫性血小板減少免疫相關血小板減少主要有血小板生成減少以及T細胞介導的免疫破壞增加有關。ITP缺乏特異性體征、癥狀以及診斷試驗，也是作為一種除外性的診斷。主要特點為：1.孤立性的血小板減少，不存在其他病因，國際血液學工作組將ITP定義為：原發性ITP為獲得性的免疫介導的孤立性血小板減少，且不存在其他病因或者促發因素。而繼發性ITP主要包括由於潛在疾病或者藥物暴露導致的免疫性血小板減少。根據發病時間分為新發（持續時間為3-12個月）以及持續性/慢性（持續時間≥12個月）。其發病率估測為1/1000~10，000次妊娠。有關懷孕對ITP病程影響的研究主要來源於回顧性的觀察研究數據。在2項共納入237例妊娠合併ITP的研究中，66-91%的孕婦孕期沒有出血相關癥狀，在發生出血事件的孕婦，92%為輕到中等程度出血（主要為皮下和/或粘膜出血）。50%的孕婦分娩時的血小板水平較早孕期至少減少30%，其早孕期血小板範圍為85~110*109/L。孕婦的抗血小板IgG抗體可以通過胎盤，進而造成胎兒/新生兒血小板減少。回顧性的病例報道妊娠合併ITP孕婦有25%的新生兒血小板水平＜150*109/L，沒有發現分娩時孕婦血小板水平與新生兒血小板水平的相關性。根據血小板計數、出血的癥狀或者體征判斷，將近8%-15%的新生兒需要進行有創干預。儘管其合併新生兒血小板的風險較高，與ITP相關的新生兒嚴重出血事件仍屬少數（＜1%），合併血小板減少的胎兒/新生兒在產後血小板水平通常會下降，並在2周內達到最低水平。（2）胎兒-新生兒同種免疫性血小板減少同種免疫性血小板減少與Rh血型不合相關的新生兒溶血相類似，主要由孕婦對胎兒血小板抗原產生了抗體，抗體經過胎盤進而引起血小板破壞增加。大規模的前瞻性篩查研究表明，其發生率約為1/1000~3000次活產，並可導致危及胎兒/新生兒生命的嚴重併發症。與紅細胞同種免疫不同的是，胎兒-新生兒同種免疫性血小板減少通常在第一次懷孕即可發生，並且大多數的典型臨床病例也是在初次妊娠/分娩時被發現。在典型案例中，孕婦的血小板計數是正常的，並且其妊娠過程、產程、分娩都不會與其他低風險孕婦有任何區別。然而新生兒常伴有嚴重的血小板減少引起的癥狀或者在產後數小時內進一步進展。罹患兒通常在胎先露部分有廣泛的瘀點和瘀斑。各器官出血以及靜脈穿刺或包皮環切後的出血也常發生，其中最嚴重的併發症為顱內出血，發生率約佔胎兒-新生兒血小板計數＜50*109/L的15%，上述出血約52%發生在宮腔內，在產前可通過超聲檢查發現。其影像學表現可以為腦室內出血、腦室旁出血或者腦實質出血。而ITP導致的新生兒顱內出血及其少見，並且通常發生在新生兒階段。由呈多態性的等位基因決定的血小板表面糖蛋白抗原系統主導了胎兒-新生兒同種免疫性血小板減少的發生。已經有統一的人類血小板抗原（Human Platelet Antigen,HPA）命名方法，主要由數字區別特定的抗原簇而由小寫字母「a」或者「b」區別等位基因。至今總有超過15種公認的血小板抗原，其中一部分抗原可導致同種免疫致敏以及胎兒疾病，主要報道發生於高加索人種的HPA-1a（包括P1A1和Zwa）。由HPA-1a致敏導致的胎兒血小板減少通常發生在較早的孕期並且往往很嚴重。在一項包塊107例胎兒-新生兒同種免疫性血小板減少的隊列研究中（有97例是HPA-1a不合），在接受任何宮內治療前，有50%的胎兒血小板計數＜20*109/L，其中檢測孕周＜24w的46例中有21例胎兒血小板計數＜20*109/L。此外，該研究還顯示血小板減少的速率在沒有干預時可超過10 *109/L每周，然而由於血小板減少的速率難以預測，這種現象可能並非普遍存在。胎兒-新生兒同種免疫性血小板減少的複發率極高，在與HPA-1a相關的血小板減少中，只要後續的胎兒攜帶相關抗原，複發率幾乎為100%。因此，複發的風險主要與父方的等位基因相關。與紅細胞同種免疫相似，再次暴露時的病情往往更重。臨床決策以及推薦1. 孕婦血小板減少的診療流程孕期血小板減少的鑒別診斷包括：妊娠期血小板減少、假性血小板減少、病毒感染、藥物相關性血小板減少、先兆子癇、HELLP綜合征、血栓性血小板減少性紫癜、溶血尿毒綜合征、彌散性血管內凝血、系統性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征以及先天性血小板減少。要明確這些診斷需要基於詳盡的病史、家族史、體格檢查，要注重注意用藥情況以及血壓、是否有脾增大、病毒血清學檢查以及合適的試驗室輔助檢查。在評估孕婦血小板減少時需要進行外周血塗片以及全血細胞檢查，CBC可以幫助除外全血細胞減少，外周血塗片可發現由血小板聚集引起的假性血小板減少。在鑒別由血小板生成減少還是血小板消耗過多時，孕期通常不做骨髓活檢。有多種檢測血小板相關（直接）抗體以及循環（間接）抗體的方法。儘管大多數ITP的孕婦存在血小板直接抗體水平升高，少數存在血小板間接抗體水平升高，卻並不推薦對血小板減少的孕婦進行常規血小板抗體檢測。值得注意的是，血小板抗體的檢查缺乏特異性，並且標準化程度不高，各實驗室之間也存在廣泛差異。此外，並不能通過血小板抗體檢測來鑒別ITP和妊娠期血小板減少。如果除外了藥物以及疾病繼發引起的血小板減少，早中孕期血小板減少最常見的原因為妊娠期血小板減少或者特發性血小板減少。妊娠期血小板減少通常發生在稍晚的孕周，沒有任何出血史且血小板計數在100~149*109/L，通常是妊娠期血小板減少，血小板計數＜100*109/L更傾向於ITP,血小板計數＜50*109/L時，ITP的可能性極大。在晚孕期或者產後突然發生的血小板明顯減少時，應該考慮先兆子癇，血栓性血小板減少性紫癜、溶血尿毒綜合征、急性脂肪肝以及DIC，儘管ITP也可有此臨床表現。2. 妊娠期血小板減少的產科管理妊娠期血小板減少並不會增加孕婦出血或者胎兒血小板減少的風險。因此通常不需要考慮剖宮產或者檢測胎兒血小板水平。除了定期隨訪血小板水平，並不需要做任何干預，對於監測的頻率沒有循證方面的推薦，因而隨訪的計劃由醫生的臨床決策而定。多數情況下，孕婦在臨產後才發現有血小板減少，但如果是在產前及發現血小板減少，專家推薦在早至34w就每周檢測監測血小板。在產後，也推薦在1~3個月內進行血小板檢測以確定血小板水平是否恢復。3. 是否需要治療先兆子癇相關血小板減少？與重度子癇前期或者HELLP綜合征相關的血小板減少（＜100*109/L）的主要治療方法就是終止妊娠。儘管有通過其他方法糾正血小板減少，但往往不使用，鑒於先兆子癇的病理生理機制，分娩是唯一根治方法。除了爭取使用皮質類固醇激素促胎肺成熟的時機以及特定的早產，先兆子癇繼發的血小板減少是終止妊娠的指征之一，分娩方式主要由孕周、胎位、宮頸條件、以及孕婦以及胎兒的情況決定。先兆子癇相關血小板減少導致的大出血並不常見，然而手術部位的滲血比較常見，在血小板＜50*109/L或者可疑存在DIC的孕婦，通常需要輸注血小板來改善凝血功能。由於在這些孕婦存在血小板破壞的增加，輸注效果可能欠佳。因此，一般僅在存在活躍性出血時才進行血小板輸注，然而當需要進行剖宮產時，避免術中大出血風險，建議術前血小板水平應＞50*109/L。在產後24-48小時內血小板水平通常會繼續下降，繼而迅速的回升，大多數患者在產後2-6天血小板都將＞100*109/L。儘管十分罕見，如果產後血小板持續減少，應當考慮由其他疾病引起。按理說，皮質激素以及產後刮宮會對重度子癇前期以及HELLP相關的血小板減少有一定的治療作用，現有的研究並沒有發現這些治療措施對孕婦病殘結局的改善。4. 免疫性血小板減少孕婦的治療時機？ITP孕婦的治療目標主要是減少局部麻醉或者分娩過程中的不良出血事件。ITP孕婦的血小板功能是正常的，所以不強調血小板計數維持在正常水平。在非分娩期，對ITP的處理同非孕婦的處理，其原則主要基於臨床經驗以及專家共識。並沒有ITP孕婦的血小板最低閾值的循證支持。治療通常在出現典型出血癥狀、血小板計數＜30 *109/L或者在特定操作前。在分娩前，ITP的處理主要由孕婦出血風險決定，推薦在進行硬膜外麻醉時，血小板計數應＞80*109/L，而剖宮產術前應＞50*109/L。5. 孕期免疫性血小板減少的治療方法皮質類固醇激素或/聯合靜脈內免疫球蛋白是孕婦ITP的一線治療方法。但專家推薦使用療程長達21天的皮質類固醇激素作為標準的初始治療方案，根據孕婦出血嚴重程度以及是否複發以及潛在的副作用進行個體化的衡量。針對足療程初始治療後持續性的或者複發性的血小板減少患者，並沒有循證學支持如何進行序貫治療。對ITP的成人，通常推薦初始治療採用潑尼松0.5-2mg/kg的劑量。並沒有相關數據研究孕婦以及非孕婦的治療的異質性，共識推薦對孕婦採用低劑量（10-20mg/d）的初始治療方案，然後在血小板水平到達理想值時逐漸減量並以低劑量維持。初始反應通常發生在用藥的4-14d後，在1-4w後到達血小板的高峰平台。推薦至少在維持使用至少21d後進行逐步減量，直至能夠維持在避免嚴重出血事件的最低劑量。靜脈內免疫球蛋白（IVIG）通常用於對皮質激素反應不佳、使用皮質激素有嚴重副反應以及需要迅速升高血小板的情況。IVIG的初始劑量為1g/kg並且為單次使用，通常在2-7d上升並且在2-7d達到上升的平台，IVIG的獲得性有限並且花費昂貴，有必要在使用前進行專業的諮詢。對於一線治療失敗的ITP患者可考慮脾切除。脾切除是唯一使ITP患者在長達1年甚至更長時間獲得緩解的唯一治療方法。由於技術上的困難性以及對胎兒的潛在風險，通常避免在孕期進行脾切除，如果需要，仍可考慮在孕期進行該手術，最佳的手術時機在中孕期。至於有關開腹還是腹腔鏡的手術路徑選擇，缺乏相關研究數據。僅當在控制危及生命的大出血或手術前推薦進行血小板輸注暫時緩解。並且輸注量要為常規輸注量的2~3倍，同時使用高劑量的皮質激素或者IVIG。輸注後血小板僅可短時間維持。對於其他在非孕期使用的藥物，例如細胞毒藥物（環磷醯胺）以及免疫抑製劑（環孢素）等在孕期的安全性沒有得到充分評估，並且可能對胎兒造成潛在危害。此外，專家共識建議對ITP獲得緩解並且沒有癥狀的孕婦，應在早中晚孕期分別評估血小板水平，對於血小板減少的ITP孕婦評估應更密，並且應當避免非固醇類類解熱陣痛藥物以及避免創傷。總結與推薦A級證據（無）B級證據對於沒有出血史的血小板計數為100~149*109/L的孕期血小板減少通常有妊娠期血小板減少引起，不會顯著增加母胎風險；鑒於ITP孕婦嚴重的胎兒/新生兒出血事件的罕見性，分娩方式由產科因素決定；對於孕期（胎兒/新生兒）顱內出血高風險的孕婦（即經臍靜脈穿刺獲得的血小板水平小於20*109/L的胎兒或者有同胞有圍生期顱內出血事件的胎兒），推薦孕婦聯合使用IVIG以及潑尼松來獲得胎兒血小板的增加，對於標準風險的孕婦（即沒有相關家族史並且臍靜脈穿刺活動血小板計數大於20*109/L），可以使用潑尼松或者IVIG，並無治療方案優劣的比較。C級證據在進行大手術前應維持血小板＞50*109/L；在進行硬膜外或者錐管內麻醉的孕婦，血小板水平應＞80*109/L，並且血小板水平維持穩定，且不存在任何先天性或者獲得性的凝血功能障礙，停用任何抗凝以及抗血小板治療；當存在胎兒-新生兒不明原因的血小板減少、出血、顱內出血的超聲影像學證據時，應當考慮胎兒-新生兒同種免疫性溶血。文獻引自：Practice Bulletin No. 166: Thrombocytopenia in Pregnancy. Obstetrics& Gynecology. 2016;128(3):e43-e53. doi:10.1097/aog.0000000000001641.
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